Hay más de 50 enfermedades lisosomales: ¿qué son y a quiénes afectan?

Las enfermedades lisosomales o de depósito lisosomal (EDL) constituyen un grupo variado de trastornos del lisosoma determinados genéticamente. La causa principal de esta alteración es que el organismo no puede degradar las macromoléculas que se originan en el recambio celular debido a un defecto funcional de distintas enzimas, explican desde Asociación Española de Enfermos y  Familiares de la Enfermedad de Gaucher (Aeefeg).

Los lisosomas son orgánulos intracelulares compuestos por la mayoría de las hidrolasas ácidas, unas sustancias encargadas de la degradación de las macromoléculas: proteínas, hidratos de carbono complejos, ácidos nucleicos, lípidos, sulfatos y fosfatos. Los productos que resultan de este proceso son reutilizados por la célula o se eliminan del organismo, indican desde las Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC). La ausencia o pérdida de la función de una enzima a lo largo de la vía catabólica o la fase degradativa del metabolismo en la que moléculas orgánicas se transforman en otras moléculas orgánicas o inorgánicas más simples, origina la acumulación de un producto metabólico intermedio.

Un conjunto heterogéneo

Las EDL constituyen un conjunto heterogéneo que engloban entre 50 y 60 enfermedades en total, y debido a su escasa prevalencia están catalogadas como enfermedades raras. La mayoría de ellas se producen por una mutación en el gen que codifica la enzima intralisosomal. No obstante, en algunos casos se ha demostrado que también intervienen otras proteínas esenciales implicadas en el metabolismo lisosomal  y en la exportación de los productos de almacenamiento. Este es el caso de coactivadores enzimáticos, proteínas de membrana, proteínas transportadoras, y enzimas que procesan otras proteínas lisosomales.

Una de las características de estas patologías es que presentan una clínica muy variable, incluso aquellas que pertenecen a un mismo grupo y con un defecto enzimático idéntico. Del mismo modo, un déficit distinto puede tener unas manifestaciones muy parecidas. Esto es algo que se debe a la actividad enzimática residual proveniente de las mutaciones responsables, de las que por otra parte se han descrito gran cantidad para la mayoría de las EDL. Aun así los especialistas aseguran que en su expresión juegan un papel crucial el resto de la dotación genética del individuo afectado, factores ambientales, o la presencia de factores patogénicos desconocidos.

Del mismo modo, hay que destacar que podemos encontrarnos por una lado formas que aparecen en la infancia y que son las más graves y agudas, las de los jóvenes que tienen una gravedad intermedia, y por último las de adultos, que ya adquieren un tinte crónico y suelen resultar “benignas”.

Especialistas y tipos

Por todo ello, los expertos indican que se trata de problemas que deben abordarse desde una perspectiva multidisciplinar. En el caso de los niños, el pediatra es fundamental, pero luego también han de estar presentes especialistas como neurólogos, traumatólogos, endocrinos y hematólogos, esenciales en el caso de mayores por ejemplo. También es interesante que intervengan oftalmólogos, nefrólogos y digestólogos.

Estas enfermedades se clasifican por grupos. Algunas de ellas son las siguientes:

• Glucogenosis: enfermedad de Von Gierke, de Pompe, de Hers, de Tauri…
• Esfingolipidosis: Tay-Sachs, Gaucher, Fabry, Niemann Pick…
• Mucopolisacaridosisi: enfermedad de Hurler, Hunter, Sanfilippo…
• Mucolipidosis: sialidosis y tipos II, III y IV.

Los tratamientos 

En un principio el tratamiento de estos trastornos se centraba en el abordaje de los síntomas y las complicaciones derivadas teniendo en cuenta el consenso de los distintos expertos. Básicamente se trataba de buscar mejorar la calidad de vida de los pacientes a través de un seguimiento y evaluación de su estado general. A veces se pautaban intervenciones quirúrgicas. Su singularidad y variabilidad clínica, así como la heterogeneidad fenotípica dentro de una misma clase, dan lugar a tratamientos muy específicos y adaptados en cada caso y en función de la edad de cada persona.

En lo últimos años el panorama ha cambiado mucho, indican desde la SEQC, lo que al final ha incidido de forma positiva en su pronóstico y la calidad de vida. Actualmente existen distintas alternativas:

• Trasplante de progenitores hematopoyéticos: busca proveer a estos pacientes de una población de células del donante con capacidad para producir la enzima deficitaria. Como progenitores de células hematopoyéticas pueden usarse los siguientes compuestos: células de la médula ósea, sangre de cordón umbilical o sangre periférica. Se ha practicado en unas 20 EDL, la mayoría en mucopolisacaridosis.
• Terapia enzimática sustitutiva: esta terapia tiene algunos inconvenientes porque según los expertos el tamaño de las enzimas impide que puedan pasar a través de la barrera hematoencefálica y de este modo no tiene eficacia sobre las manifestaciones neurológicas de las EDL.  Se emplea en enfermedades de Fabry, Gaucher, Hurler, Hunte, Maroteaux-Lamy y Pompe.
• Terapia de reducción de sustrato: este método ha conseguido avanzar gracias al empleo de “pequeñas moléculas capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, lo que supone una vía alternativa en el tratamiento de estos trastornos, sobre todo, aquellos con afectación cerebral”. Los estudios han demostrado que resultaría eficaz en “las esfingolipidosis juveniles y del adulto con una actividad enzimática residual sustancial”.
• También se está utilizando la terapia con chaperonas farmacológicas, sustancias que estabilizan las proteínas defectuosas y permiten su expresión y función en los lisosomas. De momento se ha investigado en Fabry, Gaucher, Pompe y algunas gangliosidosis. Y, por último, se está probando alguna terapia genética basada en la introducción de genes dentro de las células con el propósito de tratar la alteración pertinente.