Un estudio internacional a gran escala ha descubierto un mecanismo que permite que el cáncer de mama envíe metástasis al cerebro, un fenómeno altamente letal para el que actualmente no existe un tratamiento eficaz. Los hallazgos podrían facilitar el desarrollo de nuevos fármacos y la monitorización personalizada para la detección temprana y el tratamiento de las metástasis cerebrales.
Esta investigación pionera, publicada en la revista Nature Genetics, ha sido dirigida por el profesor Uri Ben-David y la prodesora Ronit Satchi-Fainaro, junto con las investigadoras Kathrin Laue y Sabina Pozzi, de sus laboratorios en la Facultad Gray de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Tel Aviv, en colaboración con decenas de investigadores de 14 laboratorios en 6 países (Israel, Estados Unidos, Italia, Alemania, Polonia y Australia).
La profesora Satchi-Fainaro explica que "la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer no son causadas por el tumor primario, sino por sus metástasis a órganos vitales. Entre estas, las metástasis cerebrales se encuentran entre las más mortales y difíciles de tratar".
Según apunta, "una de las preguntas clave sin resolver en la investigación del cáncer es por qué ciertos tumores metastatizan a órganos específicos y no a otros. A pesar de la importancia de este fenómeno, se sabe muy poco sobre los factores y mecanismos que lo posibilitan --reconoce--. En este estudio, unimos fuerzas para profundizar nuestra comprensión y buscar respuestas".
El trabajo, que ha contado con subvenciones de investigación la Fundación "La Caixa" y de la Fundación de Ciencias de Israel (ISF), el Fondo de Investigación del Cáncer de Israel (ICRF), combinó dos enfoques distintos para la investigación del cáncer: el laboratorio de la profesora Satchi-Fainaro, que estudia las interacciones entre las células cancerosas y su entorno (el microambiente tumoral), y el laboratorio del fofesor Ben-David, que investiga los cambios cromosómicos que caracterizan a las células cancerosas.
Este complejo estudio implicó numerosos métodos y tecnologías científicas, incluyendo el análisis de datos clínicos y genómicos de tumores de pacientes con cáncer de mama, experimentos genéticos, bioquímicos, metabólicos y farmacológicos en células cancerosas cultivadas, y experimentos funcionales en ratones.
Los investigadores primero identificaron una alteración cromosómica específica en células de cáncer de mama que predice una alta probabilidad de metástasis cerebrales.
"Encontramos que cuando el cromosoma 17 en una célula cancerosa pierde una copia de su brazo corto, las posibilidades de que la célula envíe metástasis al cerebro aumentan considerablemente --explica el profesor Ben-David--. También descubrimos que la razón de esto es la pérdida de un gen importante ubicado en este brazo".
Este gen es p53, a menudo llamado 'el guardián del genoma', y juega un papel crucial en la regulación del crecimiento y la división celular --continúa--. Descubrimos que la ausencia de un p53 funcional es esencial para la formación y proliferación de metástasis cerebrales cancerosas. Cuando inyectamos cerebros de ratones con células cancerosas con o sin p53 funcional, encontramos que las células con actividad de p53 interrumpida prosperaron mucho más. Buscamos comprender el mecanismo que causa esto".
Por su parte, la profesora Satchi-Fainaro explica que "el entorno cerebral es fundamentalmente diferente al de la mama, donde se desarrolla el tumor primario, y la pregunta es cómo una célula de cáncer de mama, adaptada a su entorno original, puede adaptarse a este entorno extraño. Según nuestros hallazgos, esta adaptación está estrechamente relacionada con la alteración del gen p53".
Descubrieron que el p53 regula la síntesis de ácidos grasos, un proceso metabólico particularmente vital en el entorno cerebral. "Esto significa que las células con p53 dañado o sin p53 en absoluto, producen más ácidos grasos en comparación con las células normales, lo que a su vez les permite crecer y dividirse más rápidamente en el cerebro", apunta.
La siguiente fase del estudio se centró en los componentes del entorno cerebral y la comunicación entre las células cerebrales y las células cancerosas. Identificaron una mayor interacción entre las células cancerosas con p53 dañado y los astrocitos, células de soporte del cerebro que secretan sustancias que ayudan a las neuronas.
En ausencia de p53, las células cancerosas secuestran las sustancias secretadas por los astrocitos y las utilizan para producir ácidos grasos. Los investigadores identificaron una enzima específica llamada SCD1, una enzima clave en la síntesis de ácidos grasos, cuya expresión y actividad son significativamente mayores en las células cancerosas con p53 dañado o ausente.
"Una vez identificado el mecanismo y sus factores clave, buscamos utilizar los hallazgos para buscar un posible fármaco contra las metástasis cerebrales --recuerda Ben-David--. Nos centramos en la enzima SCD1 y evaluamos la eficacia de varios fármacos que inhiben su actividad y que se encuentran actualmente en desarrollo".
Estos fármacos estaban inicialmente indicados para otras enfermedades, pero descubrieron que la inhibición de SCD1 en células metastásicas cerebrales con p53 alterado fue eficaz y obstaculizó significativamente el desarrollo y la proliferación de metástasis cancerosas, tanto en ratones como en muestras de metástasis cerebrales de mujeres con cáncer de mama.
Los investigadores añaden que sus hallazgos también pueden ayudar a médicos y pacientes a predecir la progresión de la enfermedad, de hecho incluso en una etapa temprana del cáncer de mama, es posible identificar si existe una mutación en p53 (o una deleción del brazo corto del cromosoma 17), lo que aumenta significativamente el riesgo de metástasis cerebrales posteriormente.
Por ejemplo, los médicos podrían evitar la prescripción de tratamientos biológicos agresivos con efectos secundarios graves a pacientes que no presentan un alto riesgo de metástasis cerebrales, y optar por un tratamiento agresivo cuando el riesgo es elevado.
Además, los médicos pueden adaptar el seguimiento al nivel de riesgo del paciente, como realizar resonancias magnéticas cerebrales frecuentes a pacientes con mayor riesgo de metástasis cerebrales. Este tipo de seguimiento intensivo permitiría la detección y el tratamiento tempranos, lo que aumentaría significativamente las posibilidades de recuperación.
"En este estudio, unimos fuerzas en un amplio esfuerzo internacional para abordar una pregunta crucial: ¿Cuál es el mecanismo que permite que el cáncer de mama haga metástasis cerebral? --resaltan los investigadores--. Identificamos varias características de las células cancerosas relacionadas causalmente con este fenómeno mortal, y los hallazgos nos permitieron proponer nuevas dianas farmacológicas para las metástasis cerebrales, una afección para la que actualmente no existe un tratamiento eficaz".
"Además, probamos fármacos que inhiben un mecanismo metabólico específico, los inhibidores de SCD1, y descubrimos que son eficaces contra las metástasis cerebrales. Asimismo, se espera que nuestros hallazgos mejoren la capacidad de los oncólogos para identificar a pacientes con alto riesgo y prepararse adecuadamente. Si bien el camino por recorrer aún es largo, el potencial es inmenso", celebran.
