Descubren que la acumulación de 'proteínas basura' podría ser el origen de la ELA

Un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha aportado la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la acumulación en las neuronas motoras de 'proteínas basura', proteínas sin ninguna función que se acumulan indebidamente e impiden el funcionamiento correcto de la célula.

En concreto, estas proteínas no funcionales que se acumulan son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas.

Así, este estudio, publicado en Molecular Cell, aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales (en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras).

La mayoría de pacientes de ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas -o péptidos- tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN "como si fueran alquitrán", lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.

El estudio muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, factorías de producción dentro de la célula, y que están constituidos por ARN y proteínas.

Así, al no poder completar su ensamblaje, "la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas", explica Fernández Capetillo. "Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras", señala.

Para los autores, por primera vez este trabajo sugiere una similitud entre la causa de la ELA y otro tipo de enfermedades conocidas como ribosomopatías, también asociadas a la acumulación de proteínas ribosomales disfuncionales de manera generalizada en todas las células del cuerpo humano.

A partir de este hallazgo el grupo del CNIO ha explorado una vía de solución. "Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas", explica Fernández-Capetillo. Para lograrlo apagaron con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos 'in vitro', comprobando que, en efecto, al producir menos "basura", la toxicidad se reduce.

No obstante, Fernández-Capetillo indica que estos resultados "deben ser interpretados con prudencia". "Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos", apunta.

De momento, estos experimentos simplemente indican "la posible existencia de vías que no se habían explorado para buscar tratamientos" contra la ELA. "Debemos encontrar maneras de reducir la producción de ribosomas para que disminuya la basura, pero garantizando un número suficiente para el funcionamiento correcto de las células", añaden.