Científicos españoles revierten el alzhéimer en ratones con nanopartículas

La enfermedad de Alzhéimer representa casi el 70% de los casos de demencia y su fisiopatología se caracteriza por una acumulación de pequeños péptidos, Aβ, en fibrillas y placas, seguida de hiperfosforilación, plegamiento incorrecto y agregación de otra proteína, tau, en ovillos neurofibrilares. Ambos agregados inducen fuertes respuestas inflamatorias, disfunción sináptica y lesión neuronal, causando daño cerebral considerable y deteriorando los procesos cognitivos, así se documenta en un trabajo de Molecular Psychiatric. 

Además, la red vascular cerebral, o BHE, desempeña un papel fundamental durante la progresión y posiblemente el inicio de la patología. La BHE está formada por células endoteliales alineadas, sostenidas por pericitos y astrocitos, que forman la red vascular más densa del organismo, con aproximadamente un capilar por neurona, como se documenta en otra investigación. 

Como se adelanta en un trabajo de Lancet Neurology, la red vascular cerebral plantea un desafío significativo en farmacología, ya que impide la penetración de la mayoría de los fármacos conocidos, lo que complica el descubrimiento de tratamientos para trastornos neurológicos. 

Alzhéimer y disfunciones vasculares

La mayoría de los pacientes con alzhéimer experimentan diversas disfunciones vasculares que pueden estar relacionadas con Aβ y tau o presentarse independientemente de ambos El LRP1 es posiblemente el receptor más estudiado, como recogen investigaciones como la publicada en Frontiers Neuroscience Review, para el procesamiento tanto de Aβ como de tau. El LRP1 endotelial desempeña un papel vital en la eliminación de Aβ, y su expresión disminuye con la edad. Esta disminución es más pronunciada en pacientes con EA y en modelos animales, donde los niveles de LRP1 en la BHE son casi indetectables. 

La regulación negativa de LRP1 está fuertemente correlacionada con el deterioro de la BHE y el deterioro cognitivo. Sin embargo, la regulación adecuada de los niveles de LRP1 en las células endoteliales es crucial para prevenir la progresión de la patología. A pesar de ello, los mecanismos que mantienen niveles adecuados de LRP1 en la superficie basolateral de las células endoteliales siguen sin estar claros. 

'Fármacos supramoleculares'

Ahora, un equipo internacional codirigido por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Hospital West China de la Universidad de Sichuan (WCHSU) ha demostrado una estrategia basada en nanotecnología que revierte la enfermedad de Alzheimer en ratones. A diferencia de la nanomedicina tradicional, que se basa en nanopartículas como portadoras de moléculas terapéuticas, este enfoque emplea nanopartículas que son bioactivas en si mismas: "fármacos supramoleculares". Los datos se han publicado en Signal Transduction and Targeted Therapy.

En declaraciones a este diario.Giuseppe Battaglia, profesor de investigación ICREA en el IBEC, investigador principal del Grupo de Biónica Molecular y líder del estudio asevera: "Preferimos hablar de “restaurar funciones clave del cerebro y frenar la progresión”. Nuestros datos en animales muestran recuperación duradera de la barrera hematoencefálica (BHE), mejora funcional y reducción rápida de amiloide, pero “revertir” en humanos sería prematuro hasta completar ensayos clínicos."

En lugar de dirigirse directamente a las neuronas, la terapia restaura la función adecuada de la barrera hematoencefálica (BBB por sus siglas en inglés), el “guardián vascular” que regula el entorno del cerebro. Al reparar esta interfaz crítica, los investigadores lograron revertir la patología del Alzheimer en modelos animales. 

Giuseppe Battaglia y Lorena Ruiz del IBEC

Para el investigador, las implicaciones de estos hallazgos es que la terapia "coloca a la vasculatura cerebral en el centro del tratamiento del alzhéimer. Al reparar la BHE, se restablecen el aporte de nutrientes y la eliminación de desechos, lo que puede potenciar otras terapias y atacar un origen temprano y olvidado de la enfermedad".

Mil millones de capilares en el cerebro

El cerebro es el órgano más caro del cuerpo, consumiendo el 20% de la energía en adultos y hasta el 60% en niños. Esta energía llega a través de un vasto suministro de sangre, asegurado por un sistema vascular único y denso donde cada neurona se nutre de un capilar. Nuestro cerebro contiene aproximadamente mil millones de capilares, lo que destaca el papel vital del sistema vascular cerebral en el mantenimiento de la salud y la lucha contra las enfermedades. Estos hallazgos resaltan el papel crucial de la salud vascular, especialmente en enfermedades como la demencia y el alzhéimer, que se relacionan con un sistema vascular comprometido. La BBB es una barrera celular y fisiológica que separa el cerebro del flujo sanguíneo para protegerlo de peligros externos como patógenos o toxinas.

El equipo de investigadores demostró que enfocar a un mecanismo específico permite que las "proteínas de desecho" indeseadas producidas en el cerebro atraviesen esta barrera y se eliminen en el flujo sanguíneo correctamente. En la enfermedad de Alzheimer, la principal proteína "de desecho" es la amiloide-β (Aβ), cuya acumulación perjudica el funcionamiento normal de las neuronas.Los investigadores utilizaron modelos de ratón que están programados genéticamente para producir mayores cantidades de proteína Aβ y desarrollar un deterioro cognitivo significativo que imita la patología del Alzheimer.

Con solo tres dosis del fármaco

Los investigadores utilizaron modelos murinos genéticamente programados para producir mayores cantidades de proteína Aβ y desarrollar un deterioro cognitivo significativo similar al del alzhéimer. Administraron solo tres dosis de los fármacos supramoleculares y posteriormente monitorearon regularmente la evolución de la enfermedad. "Solo una hora después de la inyección, observamos una reducción del 50-60 % en la cantidad de Aβ en el cerebro", explica Junyang Chen, primer coautor del estudio, investigador del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan y estudiante de doctorado del University College de Londres (UCL), en una nota de prensa.

Los datos más impactantes fueron los efectos terapéuticos. Los investigadores realizaron diversos experimentos para analizar el comportamiento de los animales y medir su deterioro de la memoria a lo largo de varios meses, abarcando todas las etapas de la enfermedad. En uno de los experimentos, trataron a un ratón de 12 meses (equivalente a un humano de 60 años) con las nanopartículas y analizaron su comportamiento después de 6 meses. El resultado fue impresionante: el animal, de 18 meses (equivalente a un humano de 90 años), había recuperado el comportamiento de un ratón sano.

"El efecto a largo plazo proviene de la restauración de la vasculatura cerebral. Creemos que funciona como una cascada: cuando se acumulan especies tóxicas como la beta-amiloide (Aβ), la enfermedad progresa. Pero una vez que la vasculatura recupera su función, comienza a eliminar Aβ y otras moléculas dañinas, permitiendo que todo el sistema recupere su equilibrio. Lo notable es que nuestras nanopartículas actúan como un fármaco y parecen activar un mecanismo de retroalimentación que normaliza esta vía de depuración", documenta Batraglia. 

E insiste en que la terapia consiste e "una formulación de polímerosomas: nanoesferas huecas hechas de polímeros biocompatibles que se autoensamblan con tamaño y química muy controlados. Viajan por la sangre, se unen de forma selectiva a la BHE y “re-encienden” sus sistemas naturales de transporte para que el cerebro reciba nutrientes y elimine residuos con eficiencia"-

La buena noticia es que "nuestro plan de traslación clínica ya incluye estudios de seguridad y toxicología bajo estándares regulatorios, además de la producción a escala. Si avanzan como esperamos, los primeros estudios en humanos podrían iniciarse en 5 años".

Aclaramiento de amiloide- β del cerebro

En la enfermedad de Alzheimer, uno de los problemas clave es que el sistema natural de depuración cerebral para especies tóxicas como el amiloide-β deja de funcionar correctamente. Como se destaca anteriormente en este articulo, normalmente, la proteína LRP1 actúa como un portero molecular: reconoce el Aβ, se une a él mediante ligandos y lo transporta a través de la barrera hematoencefálica hasta el torrente sanguíneo, donde puede ser eliminado. Pero este sistema es frágil. Si LRP1 se une demasiado Aβ con demasiada fuerza, el transporte se obstruye y la propia proteína se degrada dentro de las células de la barrera cerebral, dejando menos "transportadores" de LRP1 disponibles. Por otro lado, si se une demasiado poco, la señal es demasiado débil para activar el transporte. En ambos casos, el resultado es el mismo: el Aβ se acumula dentro del cerebro.

Los fármacos supramoleculares desarrollados en este trabajo actúan como un interruptor que reinicia el sistema. Al imitar los ligandos de LRP1, pueden unirse a Aβ, atravesar la barrera hematoencefálica e iniciar el proceso de eliminación de especies tóxicas del cerebro. De este modo, ayudan a restaurar la función natural de la vasculatura como vía de eliminación de desechos y a restablecer su correcto funcionamiento.

Nanopartículas para tratar el alzhéimer

En este estudio, los investigadores introducen nanopartículas que actúan como fármacos supramoleculares , agentes terapéuticos por sí mismos, en lugar de ser portadores de medicamentos. Diseñadas con un enfoque de ingeniería molecular ascendente, estas nanopartículas combinan un control preciso del tamaño con un número definido de ligandos de superficie, creando una plataforma multivalente capaz de interactuar con los receptores celulares de forma altamente específica. Al activar el tráfico de receptores en la membrana celular, abren una vía única y novedosa para modular la función de los receptores . Esta precisión no solo permite la eliminación eficaz de la amiloide-β del cerebro, sino que también restablece el equilibrio del sistema vascular, lo que mantiene una función cerebral saludable.

Este innovador paradigma terapéutico ofrece una vía prometedora para desarrollar intervenciones clínicas eficaces, abordar las contribuciones vasculares a la enfermedad de Alzheimer y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes. "Nuestro estudio demostró una eficacia notable para lograr una rápida eliminación de Aβ, restaurar la función saludable de la barrera hematoencefálica y lograr una reversión significativa de la patología del Alzheimer", determina Lorena Ruiz Pérez, investigadora del grupo de Biónica Molecular del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y profesora adjunta Serra Hunter de la Universidad de Barcelona (UB).

El investigadr Battaglia adelanta también que "hasta ahora no hemos observado efectos perjudiciales; los animales toleran bien el tratamiento. Antes de pasar a humanos realizaremos estudios toxicológicos más estrictos, ya planificados. Nuestro objetivo es ofrecer una vía complementaria y potenciadora para el tratamiento del alzhéimer: reparar la barrera que sostiene a todo el cerebro.

El estudio fue una colaboración entre el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), el Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan, el Hospital de China Occidental Xiamen de la Universidad de Sichuan, el University College de Londres, el Laboratorio Clave de Psicorradiología y Neuromodulación de Xiamen, la Universidad de Barcelona, ​​la Academia China de Ciencias Médicas y la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA).