Desarrollan un modelo que predice la aparición de alzhéimer

Un grupo de investigadores del laboratorio de la Prof. Lucía Chávez Gutiérrez (VIB-KU Leuven) ha descifrado las contribuciones genéticas al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar y ha revelado cómo mutaciones específicas actúan como un reloj para predecir la edad de inicio de la enfermedad. Estos hallazgos, publicados en 'Molecular Neurodegeneration', podrían ayudar a los profesionales a mejorar el diagnóstico precoz y a adaptar las estrategias de tratamiento. 

El alzhéimer sigue siendo uno de los trastornos neurodegenerativos más complejos y prevalentes: afecta a 50 millones de personas en todo el mundo. Hasta la fecha, la causa exacta de la enfermedad aún no se comprende por completo. Una de las características visibles clave en el cerebro de las personas afectadas es la presencia de placas amiloides. Estas placas se forman en las neuronas y consisten en grupos de fragmentos de amiloide-β (Aβ, que se pronuncia "a-beta") mal plegados. Estos fragmentos se producen mediante un sofisticado sistema de procesamiento molecular orquestado por la enzima γ-secretasa y varias proteínas clave.

La enfermedad de Alzheimer familiar es un tipo raro de la misma de inicio temprano, causado por mutaciones en tres genes importantes que participan en este sistema: la proteína precursora amiloide (APP), la presenilina 1 (PSEN1) y la presenilina 2 (PSEN2). Su papel exacto en la enfermedad no se comprende bien y ha sido debatido por los científicos durante varias décadas. Comprender mejor la relación entre tipos específicos de mutaciones y la edad de inicio de la enfermedad de Alzheimer familiar podría ser útil para que los médicos realicen diagnósticos clínicos más precisos. 

"En la enfermedad de Alzheimer familiar, es frecuente observar mutaciones genéticas espontáneas en los pacientes, pero hasta ahora los médicos no han podido proporcionarles información más específica sobre ellas", ha explicado en un comunicado la profesora Lucía Chávez Gutiérrez . Y ha recalcado: "Hemos desarrollado un método para evaluar experimentalmente la probabilidad de que una mutación cause la enfermedad, así como para predecir su aparició".

Mutaciones que actúan como relojes 

El laboratorio de la Prof. Lucía Chávez Gutiérrez en el Centro de Investigación del Cerebro y las Enfermedades VIB-KU Leuven demostró recientemente que las mutaciones en PSEN1 se correlacionan estrechamente con la edad de inicio de la enfermedad. Ahora, realizaron el mismo análisis para mutaciones en los tres genes causales: PSEN1, PSEN2 y APP. Encontraron correlaciones muy claras entre mutaciones específicas y la edad de inicio de la enfermedad de Alzheimer familiar.

"Al combinar todos nuestros datos, obtenemos una imagen mucho más clara de cómo cada uno de los genes causales contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar: podemos medir la contribución exacta de cada gen e incluso predecir cuándo aparecerán los primeros síntomas", ha aclarado Sara Gutiérrez Fernández, primera autora del estudio. 

Desde hace mucho tiempo, los científicos han comprendido que la acumulación de péptidos Aβ más largos en el cerebro podría estar implicada en el desencadenamiento de los programas moleculares y celulares que conducen a la enfermedad de Alzheimer. Estudios recientes, incluyendo investigaciones del laboratorio de la Prof. Lucía Chávez Gutiérrez, han demostrado una fuerte relación entre la proporción de péptidos Aβ largos y cortos y la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. 

En este estudio, los investigadores observaron relaciones directas y lineales entre la proporción de fragmentos Aβ largos y cortos y la edad de aparición de la enfermedad. Estas relaciones paralelas variaron entre los genes, lo que sugiere la presencia de un mecanismo patogénico común con tiempos de aparición específicos para cada gen.

"Nuestros datos predicen que un cambio del 12 % en el perfil de Aβ podría retrasar la edad de aparición de la enfermedad de Alzheimer familiar hasta cinco años. Esto resalta el potencial de las terapias dirigidas a la γ-secretasa en el cerebro para crear formas más cortas de Aβ y, a su vez, retrasar o prevenir la aparición de la enfermedad", ha insistido la profesora Lucía Chávez Gutiérrez.

De los genes a la medicina personalizada

Además de descubrir los mecanismos clave de la enfermedad, los investigadores también desarrollaron un marco que cumple dos funciones útiles para la investigación genética. En primer lugar, permite evaluar la capacidad de una variante genética para causar la enfermedad de Alzheimer familiar. En segundo lugar, puede ayudar a identificar a personas portadoras de modificadores genéticos o que han estado expuestas a otros factores ambientales que influyen en la edad esperada de aparición de la demencia.

Este marco de doble función mejora la capacidad de los investigadores para interpretar datos genéticos y comprender la compleja interacción de los factores que influyen en la progresión de la enfermedad de Alzheimer familiar. Además, apoya nuevas vías para intervenciones terapéuticas en la misma y, potencialmente, en formas más comunes de la enfermedad. 

“Hemos desarrollado un modelo predictivo de la edad de inicio que podría allanar el camino para enfoques personalizados para el manejo del Alzheimer familiar. En el futuro, esto podría ayudar a los médicos a diseñar estrategias más eficaces para el diagnóstico y tratamiento tempranos de pacientes con formas genéticas de la enfermedad. Nuestro laboratorio se centra ahora en realizar más investigaciones con el objetivo de desarrollar terapias utilizando este modelo”, ha recalcado. Sara Gutiérrez Fernández .