Descubren cómo las variantes del Covid burlan el sistema inmunitario

Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Hospital Mount Sinai y sus colaboradores han creado el mapa más completo hasta la fecha que muestra cómo los anticuerpos se unen al virus SARS-CoV-2, causante de la Covid-19, y cómo las mutaciones virales debilitan dicha unión. Los hallazgos, publicados eb Cell Systems, una revista de Cell Press , explican por qué variantes como Omicron pueden evadir las defensas inmunitarias y sugieren nuevas estrategias para desarrollar terapias y vacunas de anticuerpos de mayor duración.

El equipo analizó más de mil estructuras tridimensionales de anticuerpos unidos a la proteína espiga del virus, el principal objetivo del reconocimiento inmunitario, y las compiló en un atlas estructural de anticuerpos contra la Covid-19. Al estudiar estas estructuras en conjunto por primera vez, los investigadores revelaron una imagen detallada de cómo el sistema inmunitario ataca al virus y cómo este evoluciona para evadirlo.

Por primera vez

"Científicos de todo el mundo han resuelto miles de estructuras individuales de anticuerpos y virus, pero hasta ahora, nadie las había analizado en conjunto", ha afirmado el Dr. Yi Shi, autor principal del estudio , profesor asociado de Ciencias Farmacológicas y director del Centro de Ingeniería y Terapéutica de Proteínas de la Escuela de Medicina Icahn., en un comunicado.

Y ha insistido; "Al reunir todos estos datos, pudimos comprender el panorama general: hasta qué punto los anticuerpos cubren la superficie del virus y cómo las mutaciones en variantes más recientes, como Omicron, pueden debilitar esa protección. Esto nos permite tener una visión más clara tanto de las fortalezas como de las limitaciones de nuestro sistema inmunitario".

Modelo esquemático de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que muestra las diferentes regiones (o dominios) asociadas con mutaciones virales conocidas.

Los investigadores descubrieron que los anticuerpos, incluidos muchos utilizados en tratamientos clínicos, reconocen prácticamente todas las regiones expuestas del dominio de unión al receptor de la proteína espiga, una región crítica del virus. A pesar de esta amplia cobertura, las mutaciones en variantes más recientes han debilitado la unión de casi todos los anticuerpos en algún grado. Muchos anticuerpos, aunque difieren en su secuencia, se unen al virus de maneras sorprendentemente similares, lo que sugiere que existen pocas formas estructurales efectivas de neutralizarlo. Esta convergencia, según los investigadores, ayuda a explicar por qué el virus puede mutar para evadir la inmunidad con tanta eficacia.

Terapias potenciales 

El estudio también destaca el potencial de los nanobodies: diminutos fragmentos de anticuerpos altamente estables que pueden alcanzar partes del virus que los anticuerpos convencionales suelen pasar por alto. Gracias a su capacidad para reconocer regiones profundamente ocultas de la proteína espiga, que tienden a permanecer inalteradas a medida que el virus evoluciona, los nanobodies podrían constituir un punto de partida fundamental para el desarrollo de fármacos antivirales de última generación.

"Nuestros hallazgos ponen de manifiesto las limitaciones de los anticuerpos en los que confiamos actualmente. Si bien estos anticuerpos han sido extraordinariamente eficaces, el virus sigue encontrando formas de evadirlos”, ha destacado Shi.

"Para mantenernos a la vanguardia, necesitaremos diseñar anticuerpos de próxima generación que puedan reconocer y adherirse a múltiples regiones del virus a la vez, lo que hará mucho más difícil que el virus evada nuestras defensas a medida que continúa evolucionando”, ha agregado Frank (Zirui) Feng,  coautor del estudio y estudiante de maestría en el programa de Ciencia de Datos Biomédicos e IA en Mount Sinai.

Aunque el estudio se centró en una parte clave de la proteína S —el dominio de unión al receptor—, los investigadores señalan que es probable que se produzcan patrones similares de evasión inmunitaria en otras partes del virus. Subrayan que los resultados no significan que el sistema inmunitario o las vacunas dejen de funcionar. La vacunación y la inmunidad natural siguen proporcionando una protección vital mediante una amplia gama de respuestas inmunitarias, incluso cuando ciertos anticuerpos pierden eficacia.

Un virus astuto 

A continuación, el equipo planea aplicar este enfoque estructural a gran escala a otros virus para descubrir principios comunes de reconocimiento de anticuerpos. En última instancia, esperan que estos hallazgos guíen el desarrollo de tratamientos con anticuerpos duraderos, capaces de resistir la evolución viral y mejorar la preparación para futuras pandemias.

"El sistema inmunitario es extraordinariamente adaptable, pero el virus es astuto", ha afirmado el Dr. Adolfo García-Sastre, coautor del estudio, catedrático de Medicina Irene y Dr. Arthur M. Fishberg y director del Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes de la Escuela de Medicina Icahn.

"Al analizar cómo se unen los anticuerpos al virus y dónde fallan, obtenemos un mapa detallado de sus vulnerabilidades. Este conocimiento no solo nos ayuda a comprender por qué algunos anticuerpos dejan de funcionar a medida que el virus evoluciona, sino que también orienta el diseño de terapias de última generación que pueden anticiparse a los cambios, mejorando potencialmente la prevención y el tratamiento de la Covid-19 y otras infecciones virales", ha documentado.

Como parte de esta investigación, el equipo ha creado un conjunto de datos de acceso abierto y una herramienta web interactiva que permite a los científicos explorar las estructuras de los anticuerpos en detalle, proporcionando un recurso poderoso para acelerar colectivamente la investigación sobre la COVID-19 y otros virus.

El artículo se titula “Mil estructuras de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 revelan una unión convergente y un escape inmunitario casi universal”.