¿Dosis bajas de litio para el deterioro cognitivo leve?

Fue el año pasado cuando las respuestas a preguntas que han preocupado a los neurocientíficos durante décadas, como: ¿qué conlleva la enfermedad de Alzheimer? ¿Por qué algunas personas con cambios cerebrales similares a los de la enfermedad nunca desarrollan demencia?, obtuvieron una nueva respuesta. Según un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard (EE.UU) una posible clave podría estar en la deficiencia de litio en el cerebro. El trabajo, publicado en Nature, fue recogido en este periodico en un artículo titulado: ¿Podría el litio explicar (y tratar) el alzhéimer?

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en adultos mayores de 65 años. La EA provoca una pérdida total de la memoria y de la función independiente y, actualmente, no tiene cura. Numerosos ensayos sugieren que el tratamiento con litio puede retrasar la aparición de la demencia o ralentizar su progresión. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender el alcance de sus propiedades antidemenciales si se implementa ampliamente en la población general. 

Si bien no se acepta generalmente como un nutriente, algunos científicos han presentado argumentos sólidos (basados ​​en investigaciones con animales y estudios ecológicos) de que el litio puede encajar en la definición de mineral, como se refiere en el Journal of American College of Nutrition. Esto puede ayudar a explicar por qué las microdosis de litio suelen ser útiles: los pacientes pueden, en realidad, estar luchando con una deficiencia de litio.

Nuevas evidencias

Ahora llega una nueva investigación publicada en JAMA Neuroloy que ha examinado si el litio tiene propiedades antidemenciales en adultos mayores con deterioro cognitivo leve y riesgo de padecer demencia.

Se ha demostrado que el litio reduce la producción de Aβ y los déficits de memoria en modelos de ratones transgénicos con EA. El hecho de que el litio pueda alterar la trayectoria de la EA está respaldado por numerosos informes observacionales que muestran un retraso en la aparición de la demencia en aquellos tratados con él. Sin embargo, los resultados de los pocos ensayos con litio en humanos realizados han sido mixtos

A diferencia de estudios previos, en la nueva investigación, los científicos de la Universidad de Medicina de Pittsburgh (EE.UU) liderados por Ariel Gildengers, profesor de Psiquiatría y autor de la misma, han implementado un ensayo controlado aleatorio (ECA), que incluye imágenes por resonancia magnética (IRM) humana de campo ultraalto (7T) de última generación, evaluación neurocognitiva y medición de biomarcadores basados ​​en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) para investigar el papel del litio como agente antidemencia.

El objetivo específico de este estudio piloto de viabilidad ha sido examinar las posibles propiedades modificadoras de la enfermedad del litio en personas con deterioro cognitivo leve (DCL) para retrasar la conversión a demencia. 

Con 80 pacientes

En el nuevo estudio se asignaron aleatoriamente a 80 personas de 60 años o más con Deterioro Cognitivo Leve (DCL) para tomar carbonato de litio, a un nivel sanguíneo máximo tolerado (0,5 a 0,8 meq/L), o placebo durante dos años para evaluar los efectos del mismo en la preservación de la cognición y el retraso de la conversión a demencia. Los participantes recibieron una evaluación neurocognitiva anual, medición de biomarcadores en sangre y LCR, y una resonancia magnética de 7T de los volúmenes cerebrales estructurales (p. ej., hipocampo, gris cortical total).

El trabajo previo de Gildengers ha demostrado que el uso prolongado de litio en adultos mayores con trastorno bipolar se asocia con una mejor integridad cerebral, un hallazgo que contribuyó a la justificación científica del ensayo actual.

"En un estudio previo, observamos que los adultos mayores con trastorno bipolar que toman litio a largo plazo tienden a mostrar marcadores de una mejor integridad cerebral. La nueva pregunta era si esos aparentes efectos neuroprotectores podrían extenderse más allá de los trastornos del estado de ánimo y si podríamos probarlo rigurosamente en un ensayo clínico prospectivo”, comenta Gildengers en un comunicado de la universidad.

En declaraciones a este diario relata cómo se ha planteado su investigación: "Ha sido un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, lo que significa que ni los participantes ni el equipo de investigación sabían quién recibía litio y quién recibía una pastilla inactiva. El primer participante se inscribió en febrero de 2018 y el último paciente completó el estudio en agosto de 2024. Se realizó un seguimiento de los participantes durante dos años si completaban todos los procedimientos del estudio".

Insiste, además, que para "nuestro estudio, seleccionamos participantes con deterioro cognitivo leve, es decir, deterioro cognitivo que va más allá del envejecimiento normal, pero no lo suficientemente grave como para clasificarse como demencia. Los participantes tampoco podían tener contraindicaciones para tomar litio. ¿Qué papel neuroprotector desempeña el litio en su estudio? En esta etapa de nuestro trabajo, es demasiado pronto para afirmar que el litio sea neuroprotector. Sin embargo, nuestros hallazgos sugieren que podría tener propiedades neuroprotectoras potenciales".

Lo que el estudio encontró (y lo que no)

Durante los dos años del estudio, los participantes que recibieron litio mostraron un deterioro más lento en una prueba sensible de memoria verbal, un dominio cognitivo que se deteriora en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Si bien los resultados no son definitivos, el estudio ha encontrado indicios particularmente alentadores en cuanto a la memoria verbal.

Los análisis de imágenes cerebrales han constatado que el hipocampo, una región crucial para la memoria, se redujo con el tiempo tanto en el grupo de litio como en el de placebo. Aunque la diferencia general entre los grupos no alcanzó la significación estadística, los análisis exploratorios sugirieron mayores efectos protectores entre los participantes con beta amiloide positiva, lo que apunta a una posible señal biológica que merece la pena investigar.

Es importante destacar que el ensayo ha confirmado que el litio en dosis bajas es seguro y bien tolerado en adultos mayores cuando se les controlaba cuidadosamente, lo que aborda una preocupación importante sobre las pruebas del medicamento en poblaciones que envejecen.

"La clave es que el litio no restaura la memoria perdida. Lo que parece hacer, si la señal se mantiene, es ralentizar el deterioro. Esta distinción es fundamental al diseñar ensayos e interpretar los resultados", constata el investigador. Y documenta. "La principal implicación de este estudio es que el litio justifica estudios adicionales en adultos mayores con deterioro cognitivo leve (DCL) y evidencia biológica de enfermedad de Alzheimer. El ensayo fue un estudio piloto de viabilidad, por lo que no se diseñó para proporcionar resultados concluyentes. El trabajo ha establecido a viabilidad del reclutamiento y la retención, y ha confirmado a seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con litio a dosis bajas en adultos mayores con DCL".

¿Cuáles son los siguientes pasos?

Cuando se inició el ensayo hace casi una década, aún no se disponía de pruebas de sangre para la patología del alzhéimer. Por lo tanto, se inscribió a los participantes basándose únicamente en los síntomas clínicos, y sólo un subgrupo resultó ser positivo para amiloide, una limitación que podría haber reducido la capacidad del estudio para detectar efectos más fuertes.

"Si estuviéramos diseñando este estudio hoy, inscribiríamos a los participantes basándonos en el estado de amiloide desde el principio. Eso es exactamente lo que planeamos para el futuro", destaca el investigador. 

Gildengers y sus colaboradores buscan ahora apoyo para un ensayo clínico más amplio y definitivo basado en los hallazgos del estudio piloto. La siguiente fase utilizará biomarcadores sanguíneos para identificar a los individuos con mayor probabilidad de beneficiarse e incluiría suficientes participantes para determinar si el litio puede retrasar significativamente los cambios cognitivos y neurodegenerativos asociados con el alzhéimer.

"Este estudio nos indica que el enfoque es viable, seguro y que vale la pena seguirlo. Pero también nos recuerda por qué son esenciales los ensayos clínicos minuciosos y con la potencia estadística adecuada, especialmente cuando hay tanto en juego", declara el científico.

Y adelanta: "Actualmente, no tengo conocimiento de ninguna investigación en humanos en EE. UU. que examine el carbonato de litio para la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer. Creo que hay estudios fuera de EE. UU. en diversas etapas de desarrollo o en curso, algunos con carbonato de litio y otros con orotato de litio. Mis colegas y yo estamos planeando activamente un ensayo confirmatorio más amplio".