¿Podría el litio explicar (y tratar) el alzhéimer?

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El litio, tan de moda hoy en día por su empleo en las baterías de los móviles, es también un tratamiento médico. Aunque se trata de un elemento de la naturaleza, es en forma de sales de litio como se emplea para tratar diversos trastornos mentales. Fue un psiquiatra australiano, John Cade, el primero en comprobar en 1949 que era eficaz en la depresión bipolar, introduce el Dr. David López Gómez, psiquiatra en Madrid especialista en trastorno bipolar, en un artículo de Menteamente.

El experto recuerda que "en el organismo humano es prácticamente indetectable. Por tanto, no se administra a las personas porque no produzcan suficiente o no lo absorban en la dieta. Se administra porque tiene efectos beneficiosos en determinadas enfermedades. Esto significa que la cantidad de litio en sangre de una persona sana es 0 mEq/L. No tiene sentido pedir niveles de litio a una persona sana que no ha tomado el fármaco".

Y especifica: "Las sales de litio, comercializadas en España con el nombre de Plenur ®, debes saber que se utilizan fundamentalmente como estabilizador del estado de ánimo". Por tanto, las principales enfermedades que se pueden beneficiar del tratamiento con este fármaco son:

• Trastorno bipolar (tratamiento de mantenimiento).
• Episodios maniacos e hipomaniacos (tratamiento agudo).
• Trastornos depresivos resistentes.
• Trastorno esquizoafectivo.

Además, fuera de indicación en ficha técnica, también se puede emplear en trastornos del control de los impulsos, trastornos de personalidad y en otras enfermedades más raras, como el síndrome de Kleine-Levin o de la bella durmiente.

El litio y el alzhéimer

Hace más de una década que el litio ha entrado en ‘la baraja’ de posibles opciones terapéuticas contra el alzhéimer. Así, por ejemplo, en 2013 la revista 'Current Alzheimer Research' se hacía eco de un estudio que constataba su efectos beneficiosos. Dirigido por la doctora Tània Viel, docente de la Escuela de Artes, Ciencias y Humanidades de la Universidad de São Paulo (EACH-USP). ella y su equipo seleccionaron a un grupo de pacientes diagnosticados con alzhéimer. A la mitad de los voluntarios se le administraron microdosis de litio de 1,5 miligramos por día; durante 15 meses (en personas con trastorno bipolar, la dosis es de al menos 60 miligramos). Los otros pacientes tomaron un placebo. Se realizó un seguimiento durante un año y medio, mediante la realización regular de test de memoria.

"A partir del tercer mes, la memoria de los pacientes tratados con litio se estabilizó. En el otro grupo, el rendimiento fue decayendo. El tratamiento se mantuvo durante un tiempo más, para estar seguros del efecto observado. A partir del momento en que comprobamos esa diferencia, pasamos a darles litio a todos”, afirmó la onvestigadora a la agencia brasileña Fanesp 

Más cerca en el tiempo nos encontramos con el estudio 'Litio: un fármaco antiguo para una nueva estrategia terapéutica contra la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas'. Publicado en 'Neurodegerative Disease' fue llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Emory (Atlanta). Esta revisión salió a la luz en septiembre de 2023 y reconoce: "Es probable que el litio sea eficaz para la EA como fármaco modificador de la enfermedad, al actuar sobre múltiples dianas neuropatológicas, incluida la alteración de la homeostasis del calcio".

Y el año pasado, otra revisión de abril 2024, recogida en 'European Neurology', apunta en la misma dirección

Novedades de la Harvard sobre el litio

¿Cuál es el primer factor que desencadena el proceso de pérdida de memoria propio del alzhéimer? ¿Por qué algunas personas con cambios cerebrales similares a la enfermedad nunca desarrollan demencia? Estas preguntas han atormentado a los neurocientíficos durante décadas. Ahora, un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard puede haber encontrado una respuesta: la deficiencia de litio en el cerebro.

 

 

• Un estudio muestra por primera vez que el litio juega un papel esencial en el funcionamiento normal del cerebro y puede conferir resistencia al envejecimiento cerebral y a la enfermedad de Alzheimer.
• Los científicos descubrieron que el litio se agota en el cerebro al unirse a placas amiloides tóxicas, lo que revela una nueva forma en que puede comenzar la enfermedad.
• Una nueva clase de compuestos a base de litio evita la unión de la placa y revierte el lzheimer y el envejecimiento cerebral en ratones, sin toxicidad.

Estos son los puntos clave de un trabajo publicado en 'Nature' que demuestra por primera vez que el litio se produce de forma natural en el cerebro, lo protege de la neurodegeneración y mantiene la función normal de todos los tipos principales de neuronas. Los hallazgos, que se han elaborado durante 10 años, se basan en una serie de experimentos con ratones y en análisis de tejido cerebral humano y muestras de sangre de individuos en diversas etapas de salud cognitiva.

Los científicos descubrieron que la pérdida de litio en el cerebro humano es uno de los primeros cambios que conducen al Alzheimer, mientras que en ratones, una disminución similar de litio aceleró la patología cerebral y el deterioro de la memoria. El equipo también descubrió que la reducción de los niveles de litio se debía a la unión a las placas amiloides y a una absorción deficiente en el cerebro. En una serie final de experimentos, el equipo descubrió que un nuevo compuesto de litio que evita la captura por las placas amiloides restablecía la memoria en ratones.

Los resultados unifican décadas de observaciones en pacientes, proporcionando una nueva teoría de la enfermedad y una nueva estrategia para el diagnóstico temprano, la prevención y el tratamiento.

La enfermedad de Alzheimer, que afecta a cerca de 400 millonses de personas en todo el mundo, implica una sería de anomalías cerebrales, como acumulaciones de la proteína beta amiloide, ovillos neurofibrilares de la proteína tau y la pérdida de una proteína protectora llamada RES, como se documenta en un ensayo de 'Alzheimer's & Dementia'.

Sin embargo, estas nunca explicaron la historia completa de la enfermedad. Por ejemplo, algunas personas con estas anomalías no muestran signos de deterioro cognitivo. Además, los tratamientos desarrollados recientemente que se dirigen a la beta amiloide no suelen revertir la pérdida de memoria y solo reducen modestamente la tasa de deterioro. También está claro que los factores genéticos y ambientales afectan el riesgo de padecer la patología, pero los científicos no han descubierto por qué algunas personas con los mismos factores de riesgo desarrollan la enfermedad mientras que otras no. El litio, han declarado los autores del estudio, puede ser un eslabón perdido crítico.

"La idea de que la deficiencia de litio podría ser una causa de la enfermedad de Alzheimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente", ha comentado el autor principal Bruce Yankner, profesor de genética y neurología en el Instituto Blavatnik en HMS, quien en la década de 1990 fue el primero en demostrar que la beta amiloide es tóxica.

El estudio genera esperanzas de que algún día los investigadores puedan utilizar el litio para tratar la enfermedad en su totalidad en lugar de centrarse en una sola faceta, como la beta amiloide o la tau, ha insistido.

Uno de los principales descubrimientos del estudio es que, a medida que la beta amiloide comienza a depositarse en las primeras etapas de la demencia, tanto en humanos como en ratones, se une al litio, reduciendo su función en el cerebro. Los niveles más bajos de litio afectan a todos los tipos principales de células cerebrales y, en ratones, provocan cambios que imitan la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la pérdida de memoria.

 

 

Los autores identificaron una clase de compuestos de litio que pueden evadir la captura de la beta amiloide. El tratamiento de ratones con el compuesto más potente que evade la amiloide, llamado orotato de litio, revirtió la patología de la enfermedad de Alzheimer, previno el daño neuronal y restauró la memoria. Aunque los hallazgos deben confirmarse en humanos mediante ensayos clínicos, sugieren que la medición de los niveles de litio podría ayudar a detectarla en etapas tempranas. Además, los hallazgos señalan la importancia de analizar compuestos de litio que evaden la amiloide para su tratamiento o prevención.

Ya se utilizan otros compuestos de litio para tratar el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor, pero se administran en concentraciones mucho más altas que pueden ser tóxicas, especialmente en personas mayores. El equipo de Yankner descubrió que el orotato de litio es eficaz en una milésima parte de esa dosis, suficiente para imitar el nivel natural de litio en el cerebro. Los ratones tratados durante casi toda su vida adulta no mostraron evidencia de toxicidad.

"Hay que tener cuidado al extrapolar a partir de modelos de ratón, y nunca se sabe hasta que se prueba en un ensayo clínico controlado con humanos, Pero hasta ahora los resultados son muy alentadores", ha insistido Yankner. 

El agotamiento de litio, signo temprano del alzhéimer

Yankner se interesó en el litio mientras lo utilizaba para estudiar la proteína neuroprotectora REST. Sin embargo, para determinar si el litio se encuentra en el cerebro humano y si sus niveles cambian a medida que la neurodegeneración se desarrolla y progresa, se requirió acceder al tejido cerebral, al que generalmente no se puede acceder en personas vivas.

Por ello, el laboratorio se asoció con el Rush Memory and Aging Project de Chicago, que cuenta con un banco de tejido cerebral post mortem donado por miles de participantes del estudio en todo el espectro de la salud y enfermedad cognitiva.

Tener ese rango fue crucial porque intentar estudiar el cerebro en las últimas etapas del alzhéimer es como observar un campo de batalla después de una guerra, ha indicado el investigador; hay mucho daño y es difícil determinar cómo empezó todo. Pero en las primeras etapas, "antes de que el cerebro sufra daños graves, se pueden obtener pistas importantes", ha aclarado.

Liviu Aron, investigador asociado sénior en el Laboratorio Yankner y coautor, utilizó junto al equipo un tipo avanzado de espectroscopia de masas para medir niveles traza de alrededor de 30 metales diferentes en el cerebro y la sangre de personas cognitivamente sanas, aquellas en una etapa temprana de demencia llamada deterioro cognitivo leve y aquellas con alzhéimer avanzado.

El litio fue el único metal cuyos niveles fueron notablemente diferentes entre los grupos y que se alteró en las primeras etapas de la pérdida de memoria. Sus niveles fueron elevados en los donantes cognitivamente sanos, pero muy reducidos en aquellos con deterioro leve o alzhéimer avanzado. El equipo replicó sus hallazgos en muestras obtenidas de múltiples bancos de cerebros de todo el país.

La observación coincidió con ensayos poblacionales previos que mostraban que niveles más altos de litio en el medio ambiente, incluido el agua potable, se asociaban con tasas más bajas de demencia. Pero el nuevo estudio fue más allá al observar directamente el litio en los cerebros de personas que no lo habían recibido como tratamiento, estableciendo un rango que constituye los niveles normales y demostrando que el litio juega un papel esencial en la fisiología del cerebro.

"El litio resulta ser como otros nutrientes que obtenemos del medio ambiente, como el hierro y la vitamina C. Es la primera vez que se demuestra que el litio existe en un nivel natural con significado biológico sin necesidad de administrarlo como medicamento", ha puntualizado Yankner.

Luego, Yankner y sus colegas demostraron en ratones que la deficiencia de litio no solo está relacionada con la enfermedad de Alzheimer, sino que contribuye a su desarrollo.

Llitio y cambios relacionados con el alzhéimer

Los investigadores descubrieron que alimentar a ratones sanos con una dieta restringida en litio redujo sus niveles cerebrales de litio a un nivel similar al de pacientes con alzhéimer. Esto pareció acelerar el proceso de envejecimiento, provocando inflamación cerebral, pérdida de conexiones sinápticas entre neuronas y deterioro cognitivo.

En modelos murinos con la enfermedadr, la falta de litio aceleró drásticamente la formación de placas de beta-amiloide y estructuras similares a ovillos neurofibrilares. También activó la microglía, una célula inflamatoria cerebral, lo que redujo su capacidad para degradar el amiloide; provocó la pérdida de sinapsis, axones y mielina, que protege a las neuronas; y aceleró el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria, todos ellos característicos de la enfermedad de Alzheimer.

Los experimentos con ratones revelaron además que el litio alteraba la actividad de los genes que se sabe que aumentan o reducen el riesgo de padecer la patologíar, incluido el más conocido, el APOE .

La reposición de litio mediante la administración de orotato de litio en el agua de los ratones revirtió el daño relacionado con la enfermedad y restauró la función de la memoria, incluso en ratones mayores con enfermedad avanzada. Cabe destacar que mantener niveles estables de litio en las primeras etapas de la vida previno la aparición del alzhéimer, un hallazgo que confirmó que el litio impulsa el proceso patológico.

"Lo que más me impresiona del litio es su amplio efecto sobre las diversas manifestaciones del alzhéimer. Realmente no he visto nada parecido en todos mis años de trabajo con esta enfermedad”, ha enfatizado Yankner.

Una vía prometedora 

Unos pocos ensayos clínicos limitados de litio para la enfermedad de Alzheimer han demostrado cierta eficacia, pero los compuestos de litio que utilizaron (como el estándar clínico, el carbonato de litio) pueden ser tóxicos para las personas mayores en las dosis altas que normalmente se usan en la clínica.

 

 

La nueva investigación explica por qué: la beta amiloide secuestraba estos otros compuestos de litio antes de que pudieran actuar. Yankner y sus colegas descubrieron el orotato de litio mediante el desarrollo de una plataforma de cribado que busca en una biblioteca de compuestos aquellos que podrían evadir la beta amiloide. Otros investigadores ahora pueden usar esta plataforma para buscar compuestos de litio adicionales que evadan la beta amiloide y que podrían ser aún más eficaces.

"Uno de los hallazgos más estimulantes para nosotros fue que hubo efectos profundos con esta dosis extremadamente baja", ha recordador el investigador.

Los investigadores afirman que, si se replica en estudios posteriores, la detección del litio mediante análisis de sangre de rutina podría algún día ofrecer una forma de identificar a individuos en riesgo de padecerla que se beneficiarían con un tratamiento para prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad.

Estudiar los niveles de litio en personas resistentes al alzhéimer a medida que envejecen podría ayudar a los científicos a establecer un nivel objetivo que podrían ayudar a los pacientes a mantener para prevenir la aparición de la enfermedad, dijo Yankner.

Dado que aún no se ha demostrado que el litio sea seguro ni eficaz para proteger contra la neurodegeneración en humanos, Yankner enfatiza que no se deben tomar compuestos de litio por sí solos. Sin embargo, expresó un optimismo cauteloso respecto a que el orotato de litio o un compuesto similar avanzará en ensayos clínicos próximamente y podría, en última instancia, cambiar la historia del tratamiento del Alzheimer.

"Mi esperanza es que el litio haga algo más fundamental que las terapias antiamiloide o antitau, no sólo disminuyendo sino revirtiendo el deterioro cognitivo y mejorando la vida de los pacientes", ha recalcado el científico.