La vacuna contra el herpes zóster podría retrasar la progresión de la demencia

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Una norma de vacunación inusual en Gales ha proporcionado a los científicos una de las pruebas más claras hasta la fecha de que una vacuna podría ayudar a proteger contra la demencia. En un nuevo estudio dirigido por Stanford Medicine, investigadores examinaron los historiales médicos de adultos mayores en Gales y descubrieron que las personas que recibieron la vacuna contra el herpes zóster tenían un 20% menos de probabilidades de ser diagnosticadas con demencia durante los siete años posteriores que quienes no la recibieron.

Los resultados, publicados en Nature, respaldan la idea cada vez más extendida, de que ciertos virus que afectan al sistema nervioso podrían aumentar la probabilidad de desarrollar demencia. Si estos hallazgos se mantienen en investigaciones futuras, sugieren que ya podría existir una forma práctica de prevenir la demencia.

Un segundo análisis del mismo equipo, publicado este mes en Cell, señala otro posible beneficio. En ese estudio, los investigadores informaron que la vacuna también podría ayudar a las personas que ya padecen demencia al ralentizar el empeoramiento de la enfermedad.

El herpes zóster es una enfermedad viral que causa una erupción cutánea dolorosa y con ampollas. Y es provocada por el mismo virus que causa la varicela: la varicela-zóster. Cuando una persona contrae varicela, generalmente en la infancia, el virus no desaparece completamente del cuerpo. En cambio, permanece inactivo dentro de las células nerviosas de por vida. Con el tiempo, especialmente en adultos mayores o en personas con sistemas inmunitarios debilitados, este virus latente puede reactivarse y causar herpes zóster.

Hipótesis viral

La demencia afecta actualmente a más de 55 millones de personas en todo el mundo, y cada año se diagnostican alrededor de 10 millones de casos nuevos. Durante muchos años, la mayor parte de la investigación sobre la demencia se ha centrado en la acumulación anormal de proteínas en el cerebro, incluyendo placas y ovillos característicos de la enfermedad de Alzheimer, el tipo más común de demencia. Sin embargo, estos esfuerzos aún no han dado lugar a métodos eficaces para prevenir o detener la enfermedad, por lo que algunos científicos han centrado su atención en otros posibles factores, como las infecciones por virus específicos que pueden dañar el cerebro con el tiempo.

Estudios observacionales previos, realizados con historiales médicos, habían sugerido que las personas vacunadas contra el herpes zóster tenían menos probabilidades de desarrollar demencia. Sin embargo, estos presentaban una limitación importante. Quienes deciden vacunarse suelen ser más conscientes de su salud en muchos aspectos difíciles de medir. Pueden comer de forma diferente, hacer más ejercicio o acudir a la atención médica con mayor regularidad. Se sabe que estas diferencias en el estilo de vida influyen en el riesgo de demencia, pero no se registran en las bases de datos médicas.

En declaraciones a este diario el Dr. Pascal Geldsetzer, profesor adjunto de medicina y autor principal del nuevo estudio, documenta: "Numerosos análisis de historiales médicos electrónicos y datos de reclamaciones médicas han revelado que recibir una vacuna determinada se correlaciona con un menor riesgo de demencia en el futuro. Todos estos estudios han comparado a quienes se vacunan con quienes no. La limitación fundamental de esta investigación radica en que sabemos que los hábitos de salud de quienes se vacunan son diferentes a los de quienes no lo hacen, y disponemos de muy poca o ninguna información sobre estos hábitos en los historiales médicos electrónicos o datos de reclamaciones médicas. Por ejemplo, desconocemos los hábitos alimentarios o los niveles de actividad física. Por lo tanto, desconocemos si simplemente estamos analizando correlaciones o una causa y efecto real".

Sin embargo, insiste, "nuestro estudio adopta un enfoque fundamentalmente diferente y, por lo tanto, proporciona un nivel de evidencia muy distinto. En medicina, para demostrar la eficacia de una intervención, como un medicamento o una vacuna, se necesita un ensayo aleatorizado. Por ejemplo, se seleccionan mil participantes en el estudio y, para cada uno de ellos, se lanza una moneda al aire para asignarlos a vacunarse o no vacunarse. Lo importante de esto es que sabemos que, en promedio, el grupo vacunado y el grupo sin vacuna deberían ser similares, por lo que son buenos grupos de comparación, ya que la única diferencia entre ellos es si la moneda cae en cara o cruz".

Un raro experimento natural en Gales

Hace unos dos años, Geldsetzer detectó una oportunidad inusual en la forma en que Gales había implementado su programa de vacunación contra el herpes zóster. El sistema funcionó como lo que los investigadores llaman un "experimento natural" y pareció evitar gran parte del sesgo observado en trabajos anteriores. En aquel entonces, el país utilizaba una versión de la vacuna contra el herpes zóster que contenía una forma viva atenuada o debilitada del virus.

El programa nacional comenzó el 1 de septiembre de 2013. Según esta política, cualquier persona que tuviera 79 años en esa fecha podía recibir la vacuna durante el año siguiente (las personas que tuvieran 78 años serían elegibles al año siguiente por un año, y así sucesivamente). Las personas con 80 años o más el 1 de septiembre de 2013 no tendrían tanta suerte: nunca serían elegibles para la vacuna.

Dado que la elegibilidad dependía únicamente de la edad en una fecha límite específica, la diferencia entre estar justo por debajo o por encima del umbral de edad tuvo un impacto significativo en quién podía vacunarse. Esto permitió a los investigadores comparar a las personas que cumplieron 80 años poco antes del 1 de septiembre de 2013 con las que los cumplieron poco después, y observar cómo la elegibilidad para la vacuna influía en los resultados a largo plazo.

Según Geldsetzer, "lo especial de nuestro nuevo estudio es que aprovechamos un escenario muy similar al de un ensayo aleatorizado. En Gales, cuando se implementó la vacuna contra el herpes zóster en 2013, se indicó que si se cumplían 80 años justo antes de la fecha de inicio del programa, no se era elegible y se seguía siendo inelegible de por vida. Mientras que si se cumplían 80 años justo después, se era elegible durante al menos un año. En nuestros datos, vemos que una diferencia de tan solo una semana en este límite de fecha de nacimiento significa que se pasa de que prácticamente nadie se vacuna a que aproximadamente la mitad de la población se vacuna. ¡Así que esto es como un ensayo aleatorio! Contamos con un grupo elegible para la vacuna y otro no elegible para ella, que sabemos que deberían ser, en promedio, similares entre sí y, por lo tanto, buenos grupos de comparación, ya que la única diferencia entre estos dos grupos radica en si nacieron unos días antes o unos días después".

Recuerda, además, que "otro aspecto importante de nuestra investigación, que hace que esta línea de investigación sea particularmente interesante, es que observamos el mismo efecto protector de la vacunación contra el herpes zóster para la demencia en un conjunto de datos tras otro, en diferentes poblaciones y países que implementaron la vacuna de forma similar a la de Gales.

Grupos casi idénticos

El equipo analizó los historiales médicos de más de 280,000 adultos mayores de entre 71 y 88 años que no padecían demencia al inicio del programa de vacunación. Posteriormente, centraron su análisis en las personas cuyos cumpleaños los situaban justo a ambos lados de la línea de elegibilidad, comparando a quienes cumplieron 80 años la semana anterior al 1 de septiembre con quienes los cumplieron la semana posterior.

"Sabemos que si se toma al azar a mil personas nacidas en una semana y a mil personas nacidas al azar una semana después, no debería haber ninguna diferencia en promedio entre ellas, Son similares entre sí, salvo por esta pequeña diferencia de edad", declara el investigador.

Los expertos razonaron que aproximadamente la misma proporción de personas en ambos grupos habría deseado la vacuna contra la culebrilla. La diferencia crucial residió en que, según las normas, solo el grupo ligeramente más joven, aquellos que aún no habían cumplido los 80 años el 1 de septiembre de 2013, pudo recibirla.

"Lo que hace que el estudio sea tan poderoso es que es esencialmente como un ensayo aleatorio con un grupo de control (aquellos que son un poco demasiado mayores para ser elegibles para la vacuna) y un grupo de intervención (aquellos que son lo suficientemente jóvenes para ser elegibles)", afirma.

Medición de la protección

El equipo realizó un seguimiento de los resultados de salud durante los siguientes siete años, comparando a personas de edades similares que cumplían o no los requisitos para recibir la vacuna. Al combinar esta información con las tasas de vacunación reales, pudieron estimar el efecto de recibirla. Aproximadamente la mitad de las personas que cumplían los requisitos se vacunaron, mientras que casi ninguna de las que no cumplían los requisitos la recibió. Como se esperaba, la inmunización redujo la tasa de herpes zóster durante los siete años de seguimiento en aproximadamente un 37% entre los vacunados, de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos. (La eficacia de la vacuna viva atenuada disminuye con el tiempo).

Para 2020, cuando las personas estudiadas tenían entre 86 y 87 años, una de cada ocho había desarrollado demencia. Sin embargo, entre quienes recibieron la vacuna contra el herpes zóster, la probabilidad de un diagnóstico de demencia fue un 20% menor en comparación con quienes no la recibieron. Fue un hallazgo realmente sorprendente. Esta enorme señal protectora estaba presente, independientemente de cómo se analizaran los datos", comenta el investigador. 

¿Otras explicaciones?

Los investigadores buscaron entonces otros factores que pudieran explicar la diferencia en las tasas de demencia. Descubrieron que ambos grupos eran extremadamente similares en todas las características que pudieron medir. El nivel educativo era el mismo para las personas elegibles y no elegibles. Quienes eran elegibles para la vacuna contra la culebrilla no tenían mayor probabilidad de recibir otras vacunas o terapias preventivas, ni menor probabilidad de padecer enfermedades comunes como diabetes, cardiopatías o cáncer.

La única diferencia clara entre los grupos fue el menor número de diagnósticos de demencia en aquellos que tuvieron acceso a la vacuna contra el herpes zóster. "Debido a la forma única en que se implementó la vacuna, el sesgo en el análisis es mucho menos probable de lo que sería habitual", insiste.

Aun así, el equipo analizó los datos de diversas maneras alternativas, como examinar diferentes franjas de edad o centrarse únicamente en las muertes que indicaban la demencia como causa. Independientemente de cómo analizaran la información, la relación entre la vacunación y un menor riesgo de demencia se mantuvo. "La señal en nuestros datos era tan fuerte, tan clara y tan persistente", 

Los investigadores se preguntaron a continuación si los aparentes beneficios de la vacuna se limitaban a la prevención de la demencia o si también se extendían a las personas que ya presentaban signos de problemas cognitivos. Utilizando la misma estructura de experimento natural, examinaron una gama más amplia de resultados, desde cambios cognitivos leves hasta demencia en fase avanzada.

Vacuna con potencial terapéutico para la demencia

Muchos casos de demencia están precedidos por un período de deterioro cognitivo leve, caracterizado por déficits en la memoria y en las habilidades cognitivas que no interfieren con la vida independiente. El equipo observó que las personas que habían recibido la vacuna contra el herpes zóster tenían menos probabilidades de recibir un diagnóstico de deterioro cognitivo leve durante un período de seguimiento de nueve años que aquellas que no fueron vacunadas.

También analizaron a personas que ya padecían demencia al inicio del programa de vacunación galés. En este grupo, los resultados fueron especialmente sorprendentes. Las personas con demencia que recibieron la vacuna contra el herpes zóster tuvieron una probabilidad significativamente menor de morir de demencia en los nueve años siguientes (como consta en sus certificados de defunción) que quienes no recibieron la vacuna, lo que sugiere que la enfermedad podría haber progresado más lentamente en el grupo vacunado.

En total, casi la mitad de los 7.049 adultos mayores galeses que tenían demencia al inicio del programa fallecieron a causa de ella durante el seguimiento. Entre quienes recibieron la vacuna, sólo alrededor del 30% falleció a causa de ella. 

Los dos mecanismos que propone Geldsetzer

"Existen dos amplios mecanismos que podrían estar en juego y no son mutuamente excluyentes. El primer mecanismo es específico del virus de la varicela. Cada vez hay más investigaciones que demuestran que los virus que atacan preferentemente al sistema nervioso y permanecen en él durante gran parte de la vida podrían estar implicados en el desarrollo de la demencia. Uno de estos virus es, por supuesto, el virus de la varicela, que puede causar herpes zóster en etapas posteriores de la vida", documenta.

Pascal Geldsetzer.

E insiste: "El segundo mecanismo es potencialmente independiente del virus de la varicela. En concreto, cada vez hay más pruebas que demuestran que las vacunas pueden tener efectos sobre el sistema inmunitario que van más allá de simplemente provocar la respuesta de anticuerpos específica para la que fueron diseñadas, y que estos efectos inmunológicos más amplios pueden ser beneficiosos para otras enfermedades. Lo más emocionante es que esto realmente sugiere que la vacuna contra el herpes zóster no sólo tiene beneficios preventivos y retardantes de la demencia, sino también potencial terapéutico para quienes ya la padecen", expone Geldsetzer.

Mayores efectos en mujeres 

Otro patrón notable surgió cuando los investigadores compararon los resultados por sexo. "Esto podría deberse a diferencias de género en la respuesta inmunitaria o en la forma en que se desarrolla la demencia. Por ejemplo, las mujeres, en promedio, tienen una mayor respuesta de anticuerpos a la vacunación. También sabemos que tanto el herpes zóster, como la demencia, son más comunes en mujeres que en hombres", documenta el investigador. 

Próximos pasos 

Por primera vez, "contamos con evidencia que probablemente muestra una relación causal entre la vacunación contra el herpes zóster y la prevención y el tratamiento de la demencia. Observamos que estos efectos protectores son considerables, sustancialmente mayores que los de las herramientas farmacológicas existentes para la demencia", explica el científico. 

Y apunta: "Si la vacuna contra el herpes zóster realmente previene o retrasa la demencia y, con este nuevo estudio, también parece tener beneficios para quienes ya la padecen, este sería un hallazgo de suma importancia para la medicina clínica, la salud poblacional y la investigación sobre las causas de la demencia. Pero lo que realmente necesitamos para convencer a la comunidad médica y de salud pública es un ensayo clínico".

Por todo ello reconoce: "Actualmente estoy intentando recaudar fondos para llevar a cabo un nuevo ensayo. Estoy intentando obtener estos fondos de fundaciones privadas y filantrópicas porque queremos probar la vacuna viva atenuada (que es la vacuna para la que hemos generado nuestra contundente evidencia), cuya patente ha expirado. Por lo tanto, si alguien pudiera estar interesado en ayudar a financiar dicho ensayo para comprobar definitivamente si la vacuna contra el herpes zóster previene o retrasa la demencia, le agradecería enormemente que se pusiera en contacto conmigo. Si pudiera mencionar estas iniciativas de recaudación de fondos, le estaría enormemente agradecido".