La terapia que rejuvenece las células musculares en una dosis

"Para prevenir la sarcopenia hay que realizar ejercicio aeróbico y de fuerza"

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La sarcopenia, una pérdida de masa y fuerza del músculo esquelético, es un trastorno relacionado con la edad que conduce a un mayor riesgo de sufrir otras enfermedades, como osteoporosis, insuficiencia cardíaca y deterioro cognitivo.

Sus causas incluyen disminuciones significativas tanto en el número como en la función de las células madre musculares, que suelen ser necesarias para regenerar el músculo esquelético. El envejecimiento también provoca cambios en el microambiente de las células madre musculares, lo que provoca una alteración de la señalización que resulta en una menor autorrenovación y un aumento de la senescencia. Identificar maneras de revertir estos procesos sería una vía prometedora tanto para mejorar la sarcopenia como para acelerar la recuperación tras una lesión.

Su prevalencia en nuestro país varía mucho según estén los mayores institucionalizados o no, si pueden deambular o no. Pero se cree que es muy alto el número de personas que presentan esta alteración, alrededor del 86% de los mayores de 80 años. 

Nuevos hallazgos 

Un estudio reciente investigó el efecto de un solo tratamiento con prostaglandina E2 en la mejora de la fuerza muscular y el rejuvenecimiento de las células madre musculares en ratones. Los investigadores, de la Facultad de Medicina de Stanford. exploraron los aspectos moleculares y epigenéticos subyacentes a este rejuvenecimiento, Los datos se publicaron en 'Cell Stem Cell'.

Ahora estos mismos científicos acaban de publicar un ensayo en PNAS que revela que un metabolito derivado de lípidos, la prostaglandina E2 (PGE2), que se encuentra en las membranas, responde a la lesión muscular, y un aumento transitorio en la señalización de PGE2 es necesario para que las células madre musculares regeneren los músculos.

La reparación muscular también se retrasa en ratones que carecen de un receptor de PGE2 funcional, llamado EP4, o de niveles suficientes de PGE2. Estos disminuyen en los músculos esqueléticos con la edad. El aumento de los niveles de 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (15-PGDH) causa esta disminución de los niveles de PGE2 relacionada con la edad.

Superar la pérdida muscular con PGE2 y ejercicio

Para su primer experimento, los investigadores utilizaron ratones jóvenes y de edad avanzada modificados genéticamente que carecían de receptores EP4 en las células madre musculares. Estos presentaron una reducción de aproximadamente un 20 % en la fuerza y ​​la masa muscular en comparación con los animales de control.

Ratones de edad avanzada, modificados genéticamente, fueron tratados durante cinco días con un análogo no hidrolizable de la PGE2. Esta forma de PGE2 es resistente a la degradación por la 15-PGDH, cuya actividad aumenta en el músculo envejecido. Los mismos ratones fueron sometidos a carrera cuesta abajo a diario. Dos semanas después del inicio del experimento, los investigadores observaron un aumento en la fuerza muscular de los ratones, lo que sugiere que incluso un tratamiento tan breve con PGE2, combinado con ejercicio, puede superar parcialmente la sarcopenia.

Consecuencias duraderas

A continuación, simularon una lesión muscular inyectando una toxina llamada notexina (NTX), que causa daños en los roedores de más edad. Dos días después, estos recibieron una dosis única y alta de PGE2 no hidrolizable para simular el aumento repentino de PGE2 que se produce tras una lesión en ratones jóvenes.

Al evaluarlos dos semanas después del tratamiento con la toxina y la PGE2, los investigadores observaron un aumento significativo en las células madre musculares que expresan Pax7, un factor de transcripción esencial para el desarrollo y la regeneración muscular. Un solo tratamiento con PGE2 ayudó a regenerar el músculo, aumentar la masa muscular y mejorar la fuerza en ratones ancianos.

Este y otros experimentos posteriores, en los que células envejecidas tratadas con PGE-2 se injertan en animales jóvenes y luego se tratan con toxina, sugieren que la PGE-2 tiene un efecto positivo a largo plazo sobre la capacidad regenerativa de las células madre musculares que persisten en la progenie de las células tratadas.

Estas observaciones se confirmaron mediante experimentos de cultivo celular con células madre musculares envejecidas aisladas tratadas con PGE2. Estas células mostraron un aumento significativo de la proliferación celular en comparación con las células madre musculares envejecidas no tratadas. Los científicos observaron un aumento del número de células en aproximadamente un 60%, lo que, según creen, "supera el déficit de capacidad proliferativa" de las células madre musculares envejecidas. Además del aumento de la proliferación, las células madre envejecidas tratadas con PGE2 también mostraron una reducción del triple de la muerte celular.

 Dr. Yu Xin (Will) Wang

 

“Lo que más me sorprende es que una sola dosis de tratamiento sea suficiente para restaurar la función de las células madre musculares, y que el beneficio perdure mucho más allá de la duración del fármaco, como semanas" , ha afirmado el Dr. Yu Xin (Will) Wang, autor principal del estudio en un comunicado. Y ha insistido: "Además de generar músculo nuevo, las células madre permanecen en el tejido, donde mantienen el efecto de la PGE2 e infunden al músculo una mayor capacidad de regeneración”.

Ante el envejecimiento

Tras observar el impacto positivo del tratamiento con PGE2, los investigadores investigaron los cambios relacionados con la edad en la señalización PGE2-EP4. Aislaron las miofibras (células musculares individuales) con sus células madre musculares asociadas de ratones jóvenes (de 2 a 4 meses) y mayores (de más de 18 meses).

Observaron una reducción sustancial en la expresión del receptor EP4 de PGE2 en las células madre musculares Pax7-positivas aisladas de ratones mayores, en comparación con las aisladas de ratones jóvenes (el 70 % de las células mayores expresaban EP4, en comparación con casi el 100 % de las células jóvenes). Incluso entre las células madre musculares mayores que expresaban este receptor EP4, los niveles de expresión fueron aproximadamente un 50 % inferiores a los de las células de animales jóvenes.

"Los niveles de PGE2 en el músculo también disminuyen con la edad, por lo que observamos una señalización atenuada debido a la reducción tanto del mensajero como del receptor.La PGE2 es como un despertador que despierta a las células madre y repara el daño. El envejecimiento, en esencia, reduce el volumen de la alarma, y ​​las células madre también se han puesto tapones para los oídos", ha comunicado el autor principal. 

Análisis adicionales de los niveles unicelulares en células madre musculares jóvenes y envejecidas, así como en progenitores miogénicos, mostraron que la disminución de la señalización de PGE2 modifica la expresión génica durante la regeneración en células madre musculares envejecidas. Los resultados también sugieren que la señalización de PGE2 se origina en las células madre y se propaga a su progenie celular.

Los investigadores identificaron que la familia de factores de transcripción conocida como AP1, que incluye factores de transcripción como JUN y FOS, se activaba persistentemente en células madre musculares envejecidas. AP1 participa en diversos procesos, como el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis. También se observó una activación persistente de miembros de la familia AP1 en biopsias musculares humanas, lo que sugiere una conservación entre especies.

El tratamiento con PGE2 de células madre musculares envejecidas suprimió la activación de AP1 dependiente de la edad. Esto afectó significativamente los niveles de expresión génica, lo que resultó en patrones de expresión génica más rejuvenecidos.

“Los genes que se regulan positivamente durante el proceso de envejecimiento se regulan negativamente después del tratamiento, y viceversa”, ha insistdo Wang.

Memoria molecular

Los efectos regenerativos del tratamiento con PGE2 se observan incluso semanas después. Los investigadores plantearon la hipótesis de que algún tipo de "memoria molecular" debe estar impulsando estos cambios. Lo más probable es que este tipo de memoria se deba a modificaciones epigenéticas en la cromatina que se propagan a la progenie de las células madre musculares.

Para comprobar esta hipótesis, analizaron la accesibilidad de la cromatina y la correlacionaron con un análisis de expresión génica. Encontraron diferencias entre las regiones de la cromatina más accesibles (abiertas) o menos accesibles (cerradas) en células madre musculares de edad avanzada en comparación con las jóvenes.

La distribución de estas diferencias sugirió que, con el envejecimiento, la actividad de los genes implicados en la expansión de las células madre musculares durante una lesión disminuye. Por el contrario, la actividad de otras regiones, como AP1, aumenta. El tratamiento con PGE2 rejuveneció las células madre musculares envejecidas, alterando el patrón de accesibilidad de la cromatina.

Más allá del músculo

En general, los investigadores demostraron que una sola inyección de PGE2 en músculos envejecidos tiene un efecto rejuvenecedor a largo plazo y, al combinarse con ejercicio, aumenta la fuerza y ​​la masa muscular. Estos resultados son prometedores para pacientes con sarcopenia, pero aún no se ha explorado si se pueden aplicar a humanos.

Sin embargo, los autores creen en el potencial terapéutico de PGE2 y piensan que puede extenderse más allá del rejuvenecimiento de las células musculares.

 

“Ya hemos demostrado que la PGE2 también puede beneficiar la fibra muscular y las neuronas que inervan el músculo. La PGE2 se ha implicado en el proceso regenerativo y la señalización del intestino, el hígado y otros tejidos, lo que podría abrir un camino para restaurar la capacidad de renovación de otros tejidos envejecidos”, ha aclarado Wang. Yha subrayado: “El objetivo final es mejorar la calidad de vida de las personas revirtiendo los efectos del envejecimiento”.