Investigadores del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC han demostrado cómo la sensibilidad colateral puede inducirse de forma temporal, algo no descrito hasta la fecha, para evitar la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos y para mejorar la respuesta terapéutica de fármacos antibacterianos ya existentes. Se trata de la 'sensibilidad colateral transitoria', llamada así por los investigadores del CNB-CSIC Sara Hernando-Amado, Pablo Laborda y José Luis Martínez, firmantes del estudio, que se ha publicado en la revista científica 'Nature Communications'.
Si la sensibilidad colateral es la compensación evolutiva por la que la adquisición de una mutación de resistencia a un antibiótico por parte de una bacteria conlleva mayor sensibilidad a otro, el tipo de sensibilidad colateral descrita por los investigadores destaca por ser inducible de forma temporal, por evitar la aparición de mutaciones de resistencia a los antibióticos en las bacterias tratadas y por proporcionar una mejora terapéutica en el uso de antibióticos ya comercializados.
La resistencia de las bacterias a los antibióticos es una de las principales amenazas globales de salud pública. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), esta pandemia silenciosa causa aproximadamente 700.000 muertes al año y, si no se revierte la tendencia, podría convertirse en 2050 en la primera causa de mortalidad con 10 millones de muertes anuales.
En este nuevo trabajo, el equipo del CNB-CSIC liderado por José Luis Martínez ha demostrado que se puede inducir la sensibilidad colateral utilizando cloruro de decualinio, un fármaco con propiedades antisépticas y desinfectantes. Según los investigadores, este compuesto, a diferencia de los antibióticos, "no selecciona mutaciones de resistencia en diferentes cepas mutantes y cepas clínicas multirresistentes, pero induce sensibilidad colateral transitoria, de forma consistente, en dichas cepas".
En estudios previos, los autores identificaron la aparición de sensibilidad colateral al antibiótico tobramicina tras el uso de ciprofloxacino, y que esta sensibilidad era mayor cuando se adquirían mutaciones en un gen concreto (nfxB). Por otro lado, el equipo identificó que este compuesto era capaz de inactivar NfxB de forma temporal, produciendo una resistencia transitoria (inducible) al antibiótico ciprofloxacino.
A esto se suman los resultados del nuevo estudio, en el que los investigadores muestran que esta resistencia transitoria también lleva asociada la sensibilidad colateral a tobramicina. "Si bien el fenómeno de la sensibilidad colateral ha sido profundamente estudiado, nunca se había planteado que fuera posible inducirla temporalmente, de forma no heredable, y de modo robusto en diferentes mutantes y cepas clínicas resistentes a diferentes antibióticos", ha detallado la investigadora que ha liderado el trabajo en el CNB-CSIC, Sara Hernando-Amado. "La resistencia que provoca el cloruro de decualinio a ciprofloxacino es transitoria, desaparece cuando lo hace este compuesto, de modo que en el proceso no se acumulan nuevas mutaciones estables de resistencia bacteriana, como ocurre con los tratamientos clásicos", ha añadido.
Los investigadores se preguntaron si inhibiendo de forma temporal la actividad de NfxB, induciendo así una resistencia transitoria, podrían también dar lugar a un estado de sensibilidad transitoria a tobramicina, algo que podrían "explotar terapéuticamente y que evitaría la selección de mutantes resistentes a un primer antibiótico".
Los resultados del grupo de José Luis Martínez muestran que el uso combinado de cloruro de decualinio y tobramicina elimina tanto cepas mutantes resistentes de la bacteria 'Pseudomonas aeruginosa' (un patógeno prevalente que causa infecciones en pacientes hospitalizados o con patologías previas y que genera infecciones crónicas en pacientes con fibrosis quística) como cepas clínicas muy variadas, incluyendo las inicialmente resistentes a tobramicina, y sin causar la adquisición de mutaciones genéticas que favorezcan la resistencia a otros antibióticos. Así, este trabajo demuestra que el uso de este compuesto y de otros aún por identificar podría permitir el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para tratar las infecciones bacterianas.
