Un estudio 'culpa' al propio sistema inmune de ser una causa fundamental del alzhéimer

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Una nueva forma de pensar sobre la enfermedad de Alzheimer ha producido un descubrimiento que podría ser la clave para detener el deterioro cognitivo observado en ella y en otras enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología debilitante que se caracteriza por el depósito patológico de agregados de beta amiloide (Aβ) y ovillos de tau, pérdida neuronal y deterioro cognitivo. En los últimos años, ha habido una creciente apreciación del papel que desempeña el sistema inmunitario innato en la patogénesis de la EA, como documentan algunos trabajos, como el recogido en 'Inmunological Reviews'.

En particular, los estudios de genética humana han revelado que muchos de los principales factores de riesgo genéticos vinculados a la EA de inicio tardío son genes inmunitarios y/o se expresan predominantemente por la microglía en el cerebro, que son la población primaria de células inmunitarias que examina el cerebro en busca de patógenos y otros agentes dañinos. 

De investigaciones recientes surge la idea generalizada de que se necesita cierto nivel de activación inmunitaria innata controlada, especialmente al principio de la progresión de la EA, para movilizar las respuestas microgliales para ayudar en la contención y eliminación de agregados neurotóxicos de Aβ. Sin embargo, la respuesta inmune innata en la EA también debe mantenerse bajo control, ya que la desregulación crónica y/o desregulación de las vías de señalización inmune innata pueden conducir a neuroinflamación disfunción microglial y progresión de la enfermedad neurodegenerativa.

Si bien la señalización inmunitaria innata se ha vinculado cada vez más a la patogénesis de la EA, hasta la fecha no se han investigado las funciones de muchas vías discretas de señalización inmunitaria innata en la progresión de la EA mediante enfoques de diana genética. Una de estas moléculas es el estimulador de genes de interferón (STING), una importante molécula adaptadora inmunitaria innata, conocida por orquestar la señalización inmunitaria en respuesta al ADN derivado tanto del patógeno como del huésped que llega al citosol tras una infección, el compromiso mitocondrial y el estrés genómico. 

La esperanza

Pues bien, ahora, científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia (UVA, EE.UU) han estado investigando la posibilidad de que el alzhéimer sea causado, al menos en parte, por los intentos erróneos del sistema inmunitario de reparar los daños en el ADN cerebral. Su investigación revela que la molécula STING mencionada anteriormente impulsa la formación de placas y ovillos proteicos dañinos, considerados responsables del Alzheimer. El bloqueo de la misma protegió a ratones de laboratorio del deterioro mental, han afirmado los investigadores. Sus hallazgos se han publicando en 'Alzheimer`s & Dementia'. 

STING, un factor importante en el sistema inmunitario del cerebro, también podría ser un factor clave en la enfermedad de Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), la demencia y otras enfermedades que afectan la memoria. Esto significa que el desarrollo de tratamientos para controlar su actividad podría tener importantes beneficios para muchos pacientes que se enfrentan a diagnósticos devastadores.

 

Jessica Thanos.

 

Como hemos menicionado anteriormente y, en declaraciones a 65YMÁS, Jessica Thanos, del Departamento de Neurociencia y del Centro de Inmunología Cerebral y Glía (Centro BIG) de la UVA y coautora del estudio, especifica: "Cada vez hay más evidencia que sugiere que el sistema inmunitario innato desempeña un papel más importante en el cerebro de lo que se creía. En otros trastornos cerebrales, se ha descubierto que las células del sistema inmunitario innato impulsan la neuroinflamación y el daño neuronal al activar la señalización de STING".

E insiste: "Estos hallazgos nos llevaron a preguntarnos si STING podría desempeñar un papel igualmente perjudicial en la enfermedad de Alzheimer y si su eliminación podría rescatar características clave de la enfermedad".

De la misma opinión, se muestra su colega el investigador John Lukens, director del Centro de Investigación Traslacional Harrison Family de la UVA en alzhéimer y enfermedades neurodegenerativas. "Nuestros hallazgos demuestran que el daño al ADN que se acumula naturalmente durante el envejecimiento desencadena la inflamación cerebral mediada por STING y el daño neuronal en la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados ayudan a explicar por qué el envejecimiento se asocia con un mayor riesgo de la enfermedad y descubren una nueva vía de acción en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas".

Las alarmas

Sabemos que el alzhéimer es un problema creciente en EE.UU. y en todo el mundo: más de 7 millones de estadounidenses ya viven con la enfermedad, y ese número podría superar los 13 millones en 2050. Esto ha hecho que los investigadores trabajen frenéticamente para encontrar formas de comprender y tratar mejor la enfermedad.

Las causas de la misma siguen siendo confusas, pero los científicos comprenden cada vez más el papel del sistema inmunitario en el desarrollo de la misma y STING forma parte de esa respuesta inmunitaria; la molécula ayuda a dirigir la eliminación de virus y células estresadas que albergan daño en el ADN. Si bien STING es un importante protector del cerebro, también puede volverse hiperactivo y causar inflamación dañina y daño tisular, como ya hemos comentado.

Esto llevó a Thano, Lukens y a su equipo a determinar su posible papel en la patología degenerativa. Descubrieron que bloquear la actividad de la molécula en ratones de laboratorio ayudaba a prevenir la formación de placa de alzheimer, alteraba la actividad de las células inmunitarias llamadas microglía y redirigía la actividad de genes importantes, entre otros efectos.

"Descubrimos que la eliminación de STING disminuyó la activación microglial alrededor de las placas amiloides, protegió a las neuronas cercanas del daño y mejoró la función de la memoria en ratones modelo con la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que STING impulsa respuestas inmunitarias perjudiciales en el cerebro que exacerban el daño neuronal y contribuyen al deterioro cognitivo en la patología", documenta Thanos.

Objetivo de tratamiento prometedor

Si bien los científicos han estado investigando otras moléculas consideradas importantes en el alzhéimer, STING se presenta como un objetivo particularmente atractivo para el desarrollo de nuevos tratamientos, según los investigadores de UVA Health. Esto se debe a que su bloqueo parece ralentizar tanto la acumulación de placas amiloides como el desarrollo de ovillos de tau, las dos principales causas de la enfermedad. Otras moléculas carecen de una participación tan sólida y, además, solo podrían ser diana en etapas muy específicas y limitadas de la progresión de la enfermedad.

"Apenas estamos empezando a comprender el complejo papel de la activación inmunitaria innata en el cerebro, y esto es especialmente cierto tanto en el envejecimiento normal como en el patológico. Si logramos identificar con precisión qué células y señales sustentan dicha activación, estaremos en una posición mucho mejor para intervenir eficazmente en las enfermedades", recalca la científica. 

Si bien la investigación pionera ha abierto nuevas puertas en la lucha contra el alzhéimer, aún queda mucho por hacer para traducir los hallazgos en tratamientos. Por ejemplo, los científicos deberán comprender mejor las funciones de la molécula en el organismo, como la respuesta del sistema inmunitario al cáncer, para garantizar que cualquier nuevo tratamiento no cause efectos secundarios indeseados.

Pero esas son las grandes preguntas que los científicos de la UVA y sus colaboradores del Centro de Investigación Traslacional de la Familia Harrison están ansiosos por abordar como parte de sus esfuerzos por acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos y, con el tiempo, esperan, curar la patología. 

"Esperamos que este trabajo nos acerque a encontrar formas más seguras y eficaces de proteger el cerebro envejecido, ya que existe una necesidad urgente de tratamientos que puedan ralentizar o prevenir el daño neuronal en el Alzheimer. Aclarar cómo STING contribuye a dicho daño podría ayudarnos a identificar moléculas similares y, en última instancia, desarrollar tratamientos eficaces que modifiquen la enfermedad", adelantan.