Un sistema basado en IA descubre un posible fármaco para la longevidad

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Un modelo de inteligencia artificial predice las enfermedades que tendrás en 20 años

"La investigación en nuestro laboratorio gira principalmente en torno al envejecimiento, el control de la esperanza de vida y el rejuvenecimiento. Comprender los mecanismos de control de la esperanza de vida a través de las firmas de longevidad. Los ratones viven 3 años, los perros 15 años y los humanos 100 años, incluso si están expuestos al mismo entorno. Es fácil cambiar la esperanza de vida de las especies a lo largo de los tiempos evolutivos, por ejemplo, los mamíferos difieren más de 100 veces en su esperanza de vida", así es la presentación del doctor Vadim Gladyshey, profesor de Medicina de la Harvard.

Pues bien, él y su equipo han utilizado un sistema basado en inteligencia artificial para descubrir una amplia variedad de posibles intervenciones que pueden afectar al envejecimiento, incluido un fármaco que mejora significativamente los biomarcadores de fragilidad en ratones. Los datos han sido publicados en bioRxiv, tal y como recuerda Lifespan.

Reutilización de datos anteriores

Investigaciones previas han creado un conjunto de datos masivo, el Ómnibus de Expresión Génica (GEO. de sus siglas en inglés), que contiene los resultados de numerosos experimentos relacionados con fármacos potencialmente modificadores de enfermedades, muchos de los cuales son específicos de cada tejido. Estos investigadores se refieren a este conjunto de datos como una "gran oportunidad perdida" en la investigación sobre el envejecimiento, ya que la gran mayoría de los experimentos del GEO no estaban relacionados con el envejecimiento y sus datos nunca se investigaron en ese contexto.

Sin embargo, investigar todos esos datos manualmente es prácticamente imposible. Estos investigadores señalan que los LLM modernos pueden "generar hipótesis de forma autónoma, ejecutar procesos analíticos complejos, sintetizar hallazgos en múltiples fuentes de datos e identificar patrones que los investigadores humanos podrían pasar por alto". Combinar esta capacidad con la última generación de relojes, incluyendo los basados ​​en causalidad como AdaptAge, CausAge y DamAge, puede generar información que simplemente se habría perdido entre la multitud.

El Dr. Vadim Gladyshev.

Para ello, estos investigadores crearon ClockBase Agent, que utiliza más de dos millones de muestras humanas y murinas, incluyendo secuenciación de ARN y mediciones epigenéticas, y 40 relojes de envejecimiento independientes. A diferencia de iniciativas anteriores en este campo, que utilizaban sistemas de IA más sencillos para vincular compuestos con mejoras en los biomarcadores del envejecimiento, ClockBase está diseñado para mostrar un comportamiento agéntico real: utiliza un LLM para generar hipótesis sobre estos datos y luego las verifica mediante análisis más exhaustivos tanto de los datos brutos como de la bibliografía de la que se obtuvieron.

Relojes de primera generación

Como era de esperar, los relojes revelaron su naturaleza rápidamente. Los investigadores descubrieron que los relojes de primera generación, diseñados simplemente para estimar la edad cronológica, presentaban una fuerte correlación entre sí, mientras que los relojes basados ​​en la esperanza de vida, como GrimAge, sí la presentaban y contaban con agrupaciones de datos acordes.

De un total de 43.529 intervenciones, que incluyeron genética, enfermedades, farmacología y entorno, el modelo de IA de los investigadores identificó 5.756 con probabilidad estadística de tener efectos modificadores de la edad. Una de ellas fue la desactivación de IFR4, esencial para la diferenciación de células inmunitarias, y otra de Mettl3, responsable de la metilación del ARN.

La expresión de Bach2, que mantiene las células T inactivas, también se asoció con un envejecimiento reducido, al igual que la sobreexpresión de miR-155, un resultado que la IA arrojó un valor p extraordinariamente bajo (2,69 * 10^-10), lo que refleja una confianza muy alta, y que los investigadores encontraron sorprendente debido a los efectos proinflamatorios de miR-155. Por otro lado, la interrupción de la señalización de hedgehog, que es necesaria para la homeostasis tisular, y la inactivación de las metiltransferasas H3K9 aumentaron sustancialmente el envejecimiento; este último resultado no es para nada sorprendente debido a los efectos de H3K9 sobre la metilación. La mayoría de sus resultados concordaron con la base de datos GeneAge existente, y los pocos que no lo hicieron pudieron explicarse principalmente por los efectos negativos de aumento de la edad de la inactivación de genes "anti-longevidad" como Mtor.

Rapamicina y metformina

La IA coincidió con el consenso de que la rapamicina y la metformina reducen el envejecimiento biológico. También descubrió que la ouabaína, un senolítico poco conocido pero establecido, también reduce sustancialmente el envejecimiento según estos relojes, al igual que el fenofibrato, un fármaco contra la dislipidemia. El inmunomodulador Serpina3n se relacionó estrechamente con la reducción del envejecimiento, mientras que el activador inmunitario 3M-052 lo aceleró. Muchos de los fármacos identificados por el modelo ya están aprobados por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EE.UU, la famosa FDA; desafortunadamente, se descubrió que casi dos tercios de los mismos aceleran el envejecimiento en lugar de ralentizarlo. Solo cinco de sus resultados se encontraron en la base de datos DrugAge existente, que coincidió con la dirección de los cinco.

Entrenamiento de resistencia 

Este modelo también reveló que las causas ambientales conducían a efectos biológicos. Una combinación de sobrecarga mecánica, que podría reflejar prácticas de ejercicio como el entrenamiento de resistencia, junto con la administración de senolíticos, se asoció significativamente con reducciones en la edad. La hipoxia, la lesión por isquemia-reperfusión asociada a los infartos y su tratamiento, las infecciones virales y algunos trastornos metabólicos también aceleraron el envejecimiento. La exposición de embriones a fuentes de luz de alta intensidad también acelera su envejecimiento.

En general, los investigadores descubrieron que su agente encontró una cantidad sustancial de información corroborativa y nueva información potencialmente útil, afirmando que "revela un conjunto sustancial de nuevas candidatas a intervenciones para la investigación del envejecimiento". Si bien la IA cometió algunos errores al generar hipótesis, como errores al comparar la edad del reloj con la edad cronológica, y algunos problemas relacionados con los grupos de control y de tratamiento en experimentos complejos, sus resultados generales ofrecen un inmenso potencial de punto de partida para futuros trabajos

Verificando los datos de la IA

Los investigadores dieron un paso crucial para determinar la precisión de su modelo: utilizaron ouabaína, el senolítico que la IA identificó como retardante del envejecimiento, en su propio experimento con ratones Black 6 estándar de 20 meses. Siguieron el mismo protocolo que el experimento con ouabaína que la IA había utilizado para llegar a su conclusión.

En este experimento, el grupo de tratamiento mostró una salud mucho mejor que el grupo de control tras tres meses de exposición intermitente a la ouabaína. Esto incluyó parámetros de fragilidad, capacidad cognitiva y estado del pelaje. Sus corazones funcionaron mejor, al igual que la microglía en algunas regiones cerebrales, pero no en todas. En resumen, el modelo de IA identificó correctamente la ouabaína como un posible fármaco modificador de la edad.

Por supuesto, este fue un resultado murino publicado en un artículo preimpreso, y la ouabaína y muchas otras intervenciones deberán someterse a más experimentos y ensayos clínicos antes de que puedan confirmarse como tratamientos y aplicarse en seres humanos. Los fallos ocasionalesde razonamiento de la IA implican que, a pesar de los enormes avances en este campo en los últimos años, aún no se puede confiar plenamente en que proporcione información totalmente precisa. Sin embargo, es claramente una herramienta invaluable para proporcionar a los investigadores pistas cruciales que probablemente nunca habrían encontrado sin ella.