Células CAR-T: ¿una nueva estrategia terapéutica contra el alzhéimer?

Un estudio internacional demuestra en modelos de ratón que el uso de células T modificadas genéticamente (células CAR-T) puede reducir las placas de beta-amiloide y la inflamación cerebral que caracterizan a la enfermedad de Alzheimer, abriendo la puerta a su aplicación en enfermedades neurodegenerativas. Los resultados se han publicado en PNAS

La mayoría de los tratamientos para el la patología que se utilizan en la clínica son anticuerpos monoclonales (MAB), diseñados para atacar las placas de beta-amiloide que se acumulan en el cerebro de los pacientes. Sin embargo, si bien se ha demostrado que ofrecen beneficios significativos suficientes en ensayos clínicos como para ser aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU, (la famosa FDA), no son una cura, y algunos análisis cuestionan su eficacia, como se documenta en Alzheimer@Dementia.

El papel del sistema inmune 

También en la revista PNAS, citada anteriormente, se ha documentado que el sistema inmunológico desempeña diversas funciones en las enfermedades neurodegenerativas y que esas funciones pueden ser tanto beneficiosas, como perjudiciales.

Como se refiere en Cell, las células T CD4+, que se diseñaron en este estudio, tienen naturalmente efectos beneficiosos contra el alzhéimer y protegen las neuronas lesionadas, tal y como se ha reconocido en The Journal of Investigation.

El enfoque del receptor de antígeno quimérico (CAR) también utiliza anticuerpos; sin embargo, estos se unen a las células inmunitarias para estimularlas a destruir patologías. La mayor parte de la investigación en esta área se ha centrado en el cáncer, en particular la leucemia [6], y hemos escrito sobre el uso de esta tecnología contra muchos tipos de cánceres y células senesenteuna amplia variedad de cánceres y células senescentes en el intestino .

Sin embargo, en lugar de destruir células, estos investigadores buscan que sus células diseñadas destruyan por sí mismas las placas de alzhéimer y se dirijan a las zonas dañadas, con la esperanza de que su presencia pueda proteger la zona afectada. Los CAR que utilizaron se construyeron con dos de los mismos mAb que se utilizan actualmente en la práctica clínica: aducanumab y lecanemab.

Resultados iniciales positivos

Al realizar pruebas con diversas formas de péptidos beta amiloide, descubrieron que el CAR derivado de lecanemab (Lec28z) fue significativamente más sensible que el derivado de aducanumab (Adu28z). Solo se dirigieron a las fibrillas ensambladas; ninguno de los CAR respondió a las formas monoméricas u oligoméricas de este amiloide. Lec28z también fue más sensible a los extractos cerebrales derivados de ratones modificados para desarrollar alzhéimer; por lo tanto, los investigadores continuaron utilizando esta versión durante el resto de sus experimentos.

Los investigadores inyectaron células T modificadas con Lec28z, derivadas de ratones silvestres, en una vena clave de ratones modelo con alzhéimer, y administraron otra inyección tres semanas después. Transcurridas otras tres semanas, se examinaron los cerebros de los ratones inyectados.

En comparación con los grupos de control inyectados con solución salina o células T sin modificar, los ratones inyectados con CAR-T presentaron aumentos significativos tanto de células CAR-T como de células T normales en las zonas de placas de beta amiloide. La cantidad total de beta amiloide se redujo, tanto cerca del punto de inyección como en toda la duramadre cerebral.

Sin embargo, no se observó una disminución de la amiloidosis en la mayor parte del cerebro. Si bien estas células se dispersaron por todo el cerebro y se dirigieron a las placas, también activaron los linfocitos T y la microglía locales, lo que genera preocupación por la activación prolongada de los linfocitos T y la posible aparición de fenotipos perjudiciales, como la citotoxicidad.

La transitoriedad es altamente beneficiosa

Por lo tanto, los investigadores intentaron un enfoque más transitorio. Se administraron tres dosis de células CAR-T transfectadas con ARNm de Lec28z con diez días de diferencia, y se realizó un examen cerebral 10 días después de la dosis final. Este enfoque resultó más eficaz; los animales tratados presentaron menor activación microglial y amiloide en todo el cerebro, además de una menor patología general.

Estos hallazgos, si bien positivos y potencialmente innovadores, son muy preliminares. Los investigadores no realizaron pruebas de comportamiento, y los ratones no desarrollan la enfermedad de Alzheimer de forma natural. Se requiere investigación adicional sustancial, incluyendo un ensayo con seres humanos, para determinar si los fármacos β-mab pueden reemplazarse en la práctica clínica con versiones de CAR-T.