¿La longevidad se hereda?

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Cada día, todos envejecemos un día. Es sólo sentido común. Simplemente se trata de contar. Dos personas nacidas el mismo día tienen la misma edad en cualquier día posterior. Pero, sobre todo a medida que envejecemos, se hace evidente que algunas personas parecen notablemente mayores (o menores) que otras de la misma edad. Y quizás un médico las declare mucho más (o menos) sanas que otras de la misma edad. Esa es la diferencia entre tu edad cronológica y tu edad biológica

Comprender la heredabilidad de la longevidad humana es fundamental para la investigación sobre el envejecimiento. Sin embargo, cuantificar la contribución genética a la longevidad humana sigue siendo un desafío. Si bien se han identificado alelos específicos relacionados con la longevidad, como se reconoce en estudios como el publicado en ‘Nature Communications', los factores ambientales parecen ejercer un fuerte efecto sobre ella, como se defiende en 'Nature Medicine'. 

Aclarar la heredabilidad de la longevidad podría orientar las investigaciones sobre los determinantes genéticos de la longevidad y sus mecanismos de acción. 

Nuevas evidencias

Por todo ello es evidente la relevancia de un nuevo estudio que cuestiona el consenso actual sobre la contribución genética a la longevidad humana. Si bien estudios previos estimaron la heredabilidad, y algunos sugieren que podría ser tan baja como el 7%, este estudio demuestra que, cuando se abordan adecuadamente los factores de confusión, la heredabilidad intrínseca de la longevidad humana es de aproximadamente el 50%. Por lo tanto, esta estimación duplica con creces las estimaciones previas de heredabilidad, lo que sugiere que los genes desempeñan un papel mucho más importante en la determinación de la longevidad de lo que se creía. 

Los resultados se han publicado en 'Science'. Su autor principal Ben Shenar, del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto de Ciencias Weizmann, (Rehovot, Israel)  aclara a este diario las implicaciones más importantes de su estudio. "Durante décadas, las estimaciones bajas de heredabilidad (20-25%) desalentaron la financiación y la investigación, lo que sugería que era improbable que la búsqueda de factores genéticos diera resultados. Al demostrar que la heredabilidad real supera el 50%, validamos todo el campo de la genética de la longevidad. Aportamos la prueba de que la señal genética es potente y, por lo tanto, merece la pena investigarla; simplemente, históricamente estuvo oculta por la mortalidad extrínseca".

 

 

Pero aún hay más: “El estudio cambia la forma en que interpretamos los datos. Los futuros investigadores deben tener en cuenta la "mortalidad extrínseca" (accidentes, infecciones) en sus modelos. Si utilizan datos históricos sin procesar sin corregir este "ruido", subestimarán sistemáticamente los efectos genéticos. Nuestro estudio sugiere que los estudios genéticos a gran escala (como los GWAS) tienen un margen de éxito mucho mayor de lo que se creía, siempre que se centren en poblaciones con baja mortalidad extrínseca”.

Su estudio no es el primero que encuentra en la genética claves del envejecimiento. Recordamos cómo investigadores catalanes publicaban los datos finales revisados ​​por pares del estudio de la persona más longeva jamás registrada, La catalana María Branyas. La investigación fue publicada en ''Cell Reports Medicine Cell' y este periódico recogió la noticia. 

 

Dr. Esteller: "Ya sabemos por qué María Branyas no tenía enfermedades graves"

 

De la mano del Dr. Manel Esteller, anteriormente jefe del grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carrera y ahora en El Instituto de Investigación Sant Pau (Barcelona), declaraba: "Nuestro estudio demuestra por primera vez que es posible diferenciar los componentes del envejecimiento clásico asociado a enfermedades de aquellos del envejecimiento saludable. En el caso de Maria poseía muchas más características que explicaban su aparentemente edad más joven y la inexistencia de patologías graves: tenía un genoma (ADN) único con variantes del mismo asociadas a longevidad incluso en otras especies (gusano, mosca...).

"Nuestro genes son un regalo fijo"

El Dr. Esteller nos da su opinión sobre el nuevo trabajo: "Uno de los enigmas del envejecimiento humano es cuánto de nuestro tiempo de vida está determinado por nuestra herencia y cuánto por nuestro ambiente. Nuestros genes son un regalo fijo que no podemos cambiar fácilmente, pero modificar nuestros hábitos podría estar a nuestro alcance para lograr una mayor longevidad”, argumenta.

Como adelantamos anteriormente “buena parte de los estudios previos sugerían que alrededor de un 25% de nuestro tiempo de vida estaba determinado por nuestra secuencia de ADN. El trabajo actual presentado en 'Science', dobla esa estimación: sería un 50 % el porcentaje determinado genéticamente. La investigación se basa en calcular la longevidad en gemelos que comparten el mismo ADN (denominados gemelos monocigóticos) usando complejos modelos estadísticos y computacionales. De forma general, obtienen valores de la contribución genética similares a los artículos anteriores, pero cuando se mira en detalle los resultados, emerge una nueva idea: si dejamos de contar todas las muertes que se producen por causas externas a enfermedades del cuerpo humano, como serían las muertes violentas en accidentes  homicidios, el contagio de infecciones y exposición a factores ambientales de mucho riesgo para la salud, entonces el componente genético de la larga vida llega al 50 %”, recuerda. 

Futuros fármacos antienvejecimiento

Para el investigador "son conclusiones interesantes", pero cabe considerar que "algunas de las causas de muerte que se excluyen podrían tener también orígenes genéticos, como por ejemplo la predisposición a sufrir infecciones graves o a las conductas personales de riesgo. En todo caso, y como los mismos autores también apuntan, existe un 50% de nuestra longevidad que no es genética: Lo que hacemos en nuestro día a día importa. Nuestra actividad va modificando químicamente el riesgo de morir, actuando sobre nuestras células, en buena parte por los mecanismos epigenéticos (“por encima de los genes”). Finalmente, el trabajo también supone un estímulo para estudiar qué variantes de genes específicos están asociadas a longevidad y pensar formas de actuar con respecto a esos genes con futuros fármacos anti-envejecimiento".

 

Ben Shenar.

De opinión similar se muestra el Dr. Alexandre Olmos, médico internista, experto en medicina epigenética y longevidad, que acaba de llevar a las librerías su último libro, 'Activa tus genes'. "La implicación principal de este estudio es que la genética tiene un peso mucho mayor en la longevidad humana de lo que se había estimado hasta ahora. Al corregir un sesgo clave de estudios previos —la influencia de las muertes por causas externas como infecciones, accidentes o condiciones ambientales—, los autores muestran que la herencia genética puede explicar en torno al 50–55% de la variabilidad de la longevidad”.

La enorme variabilidad en las estimaciones de heredabilidad de la longevidad no sólo “refleja contextos distintos, sino también las limitaciones metodológicas de este tipo de estudios. La heritabilidad no es una constante biológica fija, sino un parámetro estadístico que depende del modelo utilizado, de la población estudiada y del entorno en el que esa población ha vivido. Este nuevo estudio aporta una corrección relevante al mostrar que la mortalidad por causas externas ha hecho parecer que la genética importaba menos de lo que realmente importa. Sin embargo, conviene ser prudentes con la cifra del 55%, ya que se obtiene a partir de modelos matemáticos que simplifican una realidad mucho más compleja. Por ejemplo, una infección respiratoria a los 80 años puede clasificarse como una causa “externa”, pero en muchos casos refleja una fragilidad biológica previa, que sí tiene una base genética. Separar ambas cosas con precisión no siempre es posible”, insiste el experto español.

Además, “parte de lo que el modelo interpreta como genética puede estar influido por factores ambientales acumulados desde edades tempranas. Un ejemplo claro es una persona que crece en un entorno con mala alimentación o estrés crónico: esos factores pueden modificar la expresión de sus genes durante décadas, pero el modelo tiende a atribuir el resultado final únicamente a la genética. Otro aspecto importante es el tipo de población estudiada. Los datos proceden sobre todo de países escandinavos, donde existen menos desigualdades sociales y ambientales. En ese contexto, es más fácil que la genética “pese” más. En poblaciones con mayor desigualdad socioeconómica o mayor exposición a factores ambientales adversos, el entorno probablemente tendría un peso mayor y el porcentaje atribuible a la genética sería menor", aclara. 

Por todo ello, “el 55% debe entenderse como una estimación teórica y elevada, no como una cifra universal. Lo verdaderamente importante no es el número exacto, sino el mensaje de fondo: la genética influye más de lo que se pensaba, pero su impacto real depende de cómo vivimos, de nuestro entorno y de cómo modulamos la expresión de nuestros genes a lo largo de la vida”, concreta. 

De ahí las buenas noticias

"Esto no significa que la longevidad esté “escrita” en los genes, sino que existe una base biológica sólida sobre la que actúan el entorno y los hábitos. El estudio devuelve a la genética un papel central en el envejecimiento, sin restar importancia al estilo de vida", insiste el experto. 

 

Dr. Alexandre Olmos.

 

Así lo defiende también el autor de la nueva investigación: “Piénselo como una baraja de cartas: la genética reparte las cartas, pero la ciencia y el estilo de vida las juegan. No podemos cambiar los genes con los que nacimos, pero al comprender que la influencia genética es fuerte, podemos identificar las vías biológicas específicas (como la reparación del ADN o la regulación metabólica) que poseen los grupos genéticos "longevos". 

Y puntualiza: "El objetivo de la medicina del futuro es desarrollar fármacos que imiten estas ventajas genéticas, brindando esencialmente a todos los beneficios biológicos del grupo genético afortunado".

Pero sabemos que estudios previos han arrojado estimaciones muy variables y más bajas lo que ha alimentado el escepticismo. Ante ello el investigador aclara que “la variabilidad no se debió a un cambio en la biología humana, sino a un cambio en el entorno. Demostramos que en épocas de alta mortalidad accidental (como en el siglo XIX), la heredabilidad parece baja porque los accidentes y las infecciones superan a la genética. En épocas más seguras, parece alta. Nuestro modelo unifica estas cifras contradictorias. Demostramos que, si aplicamos nuestra corrección a esos estudios antiguos y variables, en realidad se alinean alrededor del 50%. No solo hemos añadido una nueva cifra. Hemos explicado por qué los números antiguos no tenían sentido”, añade.

Reforzar la investigación

Este trabajo “invita a replantear cómo investigamos el envejecimiento. Durante años, el bajo porcentaje de heredabilidad había generado cierto escepticismo sobre la utilidad de buscar mecanismos genéticos de la longevidad. Este estudio demuestra que ese escepticismo se basaba, en parte, en estimaciones incompletas. A partir de ahora, tiene sentido reforzar la investigación", según el Dr. Olmos en:

• Vías biológicas del envejecimiento.
• Genética de la resiliencia y la fragilidad
• Interacción entre genética y regulación epigenética.

También “subraya la necesidad de estudios más finos, que integren genética, epigenética y entorno, en lugar de analizarlos como compartimentos estancos”, agrega.

Cómo se hizo el estudio 

“Lo abordamos como físicos. En lugar de simplemente calcular correlaciones con datos brutos, utilizamos un modelo matemático mecanicista del envejecimiento para simular grupos genéticos y comparar su esperanza de vida. Creamos millones de "parejas de gemelos virtuales" en una simulación por computadora. Las calibramos para que murieran exactamente como las personas reales en el siglo XIX. Una vez que el modelo coincidió con la historia, desactivamos matemáticamente la mortalidad extrínseca. Luego, validamos este modelo con datos reales de gemelos suecos (SATSA) y hermanos de centenarios estadounidenses para demostrar su eficacia en diferentes poblaciones”, documenta el investigador de Israel.

El papel de la epigenética

La epigenética es muy importante y relevante para el envejecimiento. “Se está investigando la reprogramación epigenética de las células para devolverlas a estados juveniles. Sin embargo, en este trabajo no abordamos ni consideramos la epigenética”, recuerda el experto isareli.

Juega un “un papel absolutamente central”, en boca del experto español. Que “la genética explique aproximadamente el 50% de la longevidad no reduce la importancia de la epigenética; al contrario, la refuerza”, puntualiza el Dr. Olmos.

Es por ello que "la genética marca una predisposición, pero la epigenética determina cómo se expresa esa información genética a lo largo de la vida. Alimentación, ejercicio, sueño, gestión del estrés, relaciones sociales o exposición ambiental son factores que modulan la expresión de nuestros genes y pueden acelerar o ralentizar los procesos de envejecimiento. En la práctica clínica, la epigenética es el puente entre lo que heredamos y lo que podemos modificar", especifica.

 

 

Para conocer los factores ambientales que pueden afectar a nuestra longevidad, preguntamos al investigador Ben Shenar. Y nos contesta: “Debemos distinguir entre dos tipos de entorno. En primer lugar, está el entorno "extrínseco" (seguridad, saneamiento, paz). Este es crucial para llegar a la vejez. En segundo lugar, está la interacción "intrínseca": el estilo de vida (dieta, ejercicio). Nuestro hallazgo de alta heredabilidad no significa que el estilo de vida no importe. Significa que el estilo de vida interactúa con un "punto de referencia" genético. Si tienes genes de longevidad "promedio", un buen estilo de vida te ayuda a alcanzar tu máximo potencial, pero podrías no llegar a los 120. Si tienes genes "de élite", un mal estilo de vida puede acortar tu vida”.

Zonas azules

Respecto a las poblaciones longevas ya existentes nos recuerda “que existe una amplia investigación de Saul Newman que cree que estas zonas azules no son reales. Por ejemplo, existe una fuerte correlación entre las "regiones con un alto número de supercentenarios" y las "regiones con un registro deficiente de certificados de nacimiento". Muchas de estas zonas azules tienen una atención médica deficiente y bajos ingresos, factores que generalmente se asocian con una baja longevidad y no con una alta. No sé con certeza si son reales o no. Pero es cierto que comparten otros factores importantes para la longevidad: comunidad, relaciones sociales sólidas, una dieta saludable y un estilo de vida relajado”, detalla el experto,

El Dr. Olmos recuerda en este sentido que las poblaciones longevas como Okinawa o las Zonas Azules "ilustran perfectamente la interacción entre genética y estilo de vida. Probablemente existe en ellas una base genética favorable, pero no es suficiente por sí sola. Lo diferencial es cómo viven: dietas sencillas y antiinflamatorias, actividad física integrada en la vida diaria, fuerte cohesión social, bajo estrés crónico y un propósito vital claro. Estos factores actúan modulando la expresión genética de forma favorable durante décadas. Su longevidad no es el resultado de un único factor, sino de una suma coherente entre biología y entorno. Son el mejor ejemplo de que genética y estilo de vida no compiten, se complementan”.